验证培训课件.pptx

验证概述 验证是实施gmp的基础工作 验证必须建立在质量管理体系之上 被验证的对象必须具有可验证性（即设计 合理） 验证必须进行人员培训 风险评估与确认、验证的关系 质量管理体系的建设是确认或验证 的基础 组织机构与人员建设 主要验证职责 第二十三条质量管理负责人 （二）主要职责： 确保完成各种必要的确认或验证工作， 审核和批准确 认或验证方案和报告； 第二十二条生产管理负责人 （二）主要职责： 确保完成各种必要的验证工作； 第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有 下列 共同的职责： （三）确保关键设备经过确认； （四）确保完成生产工艺验证； 风险评估与确认或验证 第一百三十八条确认或验证的范围和程 度应当经过风险评估来确定。 风险评估的结果与验证方案的项目、参数 相对应。 验证范围与程度 所谓确定确认或验证的范围：就是通过风险评估 ，确定关键的设施设备、仪器、检验方法、生产 工艺或系统、消毒剂效力验证等。即确认或验证 的项目。 所谓确定确认或验证的程度：即风险程度不同的 项目，所需的关注程度不同，从而采取的确认或 验证的深度、广度及手段也不同。 确认或验证风险评估的范围 对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是 每个iq/oq/pq都需要做风险评估。 对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前 ，通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源 ，采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的 程度，在这种情况下，产品验证前的风险评估可采用 只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及 结论。不必使用风险评估工具进行。 水系统、空气净化系统、氮气、压缩空气、工艺验证 都需要 风险评估的结果与工艺验证方案的参数相对应 确认或验证风险评估的范围 验证和确认的检查要点 检查验证总计划 按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、 系统及工艺验证等方案并实施； 检查日常监控和再验证计划； 回顾性验证：事先制定的验证方案，规定反 映产品质量及系统稳定性的数据资料，要检查 企业产品及系统（如水系统、空调净化系统） 的日常监控数据的年度总结报告，检查偏差调 查处理报告。 已制订smp规定产品的回顾性验证要求，并按要求 完成。未规定公用系统年度回顾要求。 验证总计划 一般框架包括 1.作者和批准人：质保部起草；批准人通常包括各 职能部门和质量管理负责人，最后有企业负责人 最终批准（提供人员、资金支持） 2.目的 3.验证需遵循的指导方针与指南 4.各个部门的职责 5.每个验证项目的时间表和进度 6.总结上版验证总计划中已完成的验证项目 7.总结上版验证总计划中已暂定或取消的验证项目 8.验证总计划的修订或升版历史 空调净化系统验证的检查要点 检查hvac验证的urs、dq、iq、oq、pq 验证方案 检查hvac验证报告中以下数据是否符合要 求（可依据施工单位提供的洁净厂房竣工 验收报告的数据）：温湿度、换气次数、 压差、气流组织形式等以及环境监控计划 及实施。 气流组织形式可使用发烟笔或干冰查看，录像说 明。 空调净化系统验证的检查要点 检查hvac送风机组故障的报警系统。 最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期 hvac系统控制措施及验证情况 非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污 染的措施 无菌制剂停产期间空调不可关闭，需对大气保持正压 固体制剂车间、原料药车间停产期间中间站需对大气 保持正压 一般设置值班风机或独立空调系统保证 空调净化系统验证的检查要点 抽查高效过滤器捡漏试验原始记录，抽查过滤器更 换记录，检查日常生产环境监控测试结果，检查初 中效过滤器压差监测情况。 检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立， 相关的操作规程中应当详细说明结果超标时需采取 的纠偏措施。 检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证或 测试结果。 检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符合 要求。 检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合要 求。 知识点 盲管 6d要求，仅适用于75-80 水循环系统 雷诺数（re）可区分流体的流动是层流或湍流 re=流速*密度*管道直径/黏性系数 re4000，水流为紊流（湍流） re=20004000之间，为过渡状态 焊接检查 焊接程序 焊接人员资质 焊接日志 焊接图纸 注射用水系统流程图 工艺用水系统验证检查要点 饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检 测报告。 饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分 配、储存系统，并定期清洁、维护。 纯化水和注射用水系统要检查urs、fat、 sat、安装确认（iq）、运行确认（oq）和性 能确认（pq） 。 验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划 ，应有制水工艺流程图、取样点位置及编号、 各段水质控制标准、警戒限度和纠偏限度、监 控频率。 工艺用水系统验证检查要点 要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。 1.连续地湍流循环 保证特定的流速(确认)并监测 1.避免盲管 2.卫生级的隔膜阀 3.管路尽量短 4.管路应是向下的（斜度） 考虑排水 5.主回路应保持较高温度（高于70） 6.使用紫外线 流速，紫外灯的寿命 1.适当的建造材料 2.用热水定期消毒 3.用超热水或洁净蒸汽定期消毒 可靠的 在循环中检测温度 1.定期化学消毒，如臭氧 2. 在用水前移除化学试剂 工艺用水系统验证检查要点 必要时，是否定期监测制药用水的细菌内 毒素，是否制定警戒限、纠偏限，是否保 存监测结果及所采取纠偏措施的相关记 录。 检查年度回顾分析报告。 工艺用水系统验证检查要点 性能确认： 第一阶段（二四周）：密集取样测试，系统所 有方面，短期。 第二阶段（二四周）：较密集取样测试，轮换 取样，建立日常检测计划。 第三阶段（若干月）：继续日常监测，通常至少 12个月；注意变更控制，第三阶段水能用于生 产。要定期回顾水监测结果及趋势。 工艺用水系统验证检查要点 回顾性验证： 回顾性验证的主要内容： 整个系统的设计和构造 运行规程（运行、清洁、消毒或灭菌、维护） 偏差处理 取样计划 相关人员培训 文件的完整性 回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控，应 进行再验证。 生产工艺验证检查要点 工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已 经完成确认，符合设定要求。 工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并 以记录形式存放在验证文件中。 未到再验证或确认时限的，不必在申请 2010版gmp认证时，全部进行一次再验证 或确认。 生产工艺验证检查要点 工艺验证一般进行产前验证，检查连续三 批验证的完整记录，看工艺运行的可靠 性、重现性及可控性，尤其注意生产过程 中出现的偏差、oos等及其处理情况。 工艺验证的生命周期 工艺验证的目的 生产工艺验证检查要点 检查工艺验证中怎样使用质量管理的工具： 单一式或综合式均可，处理的繁简由项目的性质 决定，如是微小偏差，直接采取capa即可。如果 是重大偏差，其程序可能包括： 生产工艺验证检查要点 工艺验证的批量： 1、检查每种药品的每个生产批量均应有经企业批准 的工艺规程（第一百六十八条） 2、批量是投料量，而不是一定要生产出规定量的成 品。 查三批产品的批档案。 检查灭菌产品： 灭菌验证所有文件。 生产工艺验证检查要点 环境监测应作为工艺验证中间控制的内容： 可最终灭菌的大容量注射剂灌装工序a/c应在动态频繁 监测数据分析的基础上，定期进行动态监测即可。 环境监测应作为工艺验证中间控制的内容： 应当按照质量风险管理的原则对c级洁净区和d级洁净区 （必要时）悬浮粒子、微生物定期进行动态监测。监控 要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定， 但自净时间应当达到规定要求。 gmp无d级洁净区悬浮粒子的静态标准，但企业应参照 其它标准在空气净化系统验证时测定静态的悬浮粒子。 清洁验证的检查要点 如果多个产品共用某些设备，且用同一程 序进行清洁，则需选择有代表性的设备和 代表性的产品做清洁验证。 应根据溶解性、清洗难度以及活性、毒性 和稳定性确定残留量作为清洁验证的可接 受标准。 清洁验证的检查要点 少量有机物残留及水分能促进微生物生长 ，可能经过一段时间后产品才产生有害降 解产物，因此，应在适当的时间间隔后监 测有害降解产物，确认清洁验证的效果， 以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时 间。 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法 测试。 清洁验证的检查要点 清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性 质和生产设备实际情况，制定科学合理的能 实现并能通过适当方法检验的限度标准。 检测可接受标准一般应包括：目视检测无可 见异物、活性物质残留检测标准、微生物限 度检测。 活性物质残留量检测方法应经验证。 棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取 样点。 关键设备确认检查要点 urs的地位 urs是用户对该设备/系统的具体输出要求的详细 描述。 是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性 能。 是确认活动的源头，同时也是pq的最终依据。 urs 和pq往往是内审和外审最先关注的部分。 fat与sat fat 是factory acceptance test ，即出厂测试， 是厂家组织的，必要时用户需要参加，对整个设备 和各个部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确 和完整；性能是否达到要求等。可以把fat看作是 dq的终点。 sat 是site acceptance test ，即安装调试、现场 验收，可以把sat看成是iq的预确认， 设备到现场后应立即组织检查验收，生产厂家和用 户必须参加，可以重复fat的内容，要检查运输过 程中有无损坏或问题。 对于控制系统来说，回路校验是必须要做的。 iq 安装确认(iq)是对供应商所供技术资料的核查 ，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安 装检查，以确认其是否符合gmp、厂商的标准 及企业特定技术要求的一系列活动。 1技术资料检查归档 2. 备品备件的验收 3安装的检查及验收 设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需 经企业验证主管认可，经批准后实施。 关键设备确认检查要点 运行确认(oq)试验系指通过按草拟的标准操作规程 (sop) 进行单机或系统的运行试验，俗称试车。 运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定 要 求的一系列活动。 1计量器具检定校准 2功能测试 3操作规程及培训 设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验 证 主管认可，经批准后实施。 关键设备确认检查要点 性能确认(pq):为了证明设备、系统是否达到 设计标准和 gmp有关要求而进行的系统性检查和试验。 就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后 再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证 的终点。 1流量、压力和温度等监测仪器必须经过校 验，并有校验证书； 2制订详细的取样计划、试验方法和试验周 期，并分发到有关部门或试验室 关键设备确认检查要点 3性能确认时至少应草拟好有关的sop和 批生产记录草案，按照草案的要求操作设 备，观察、调试、取样并记录运行参数。 4.将验证数据和结果直接填入方案的空白记 录部分，或作为其附件，避免转抄。人工 记录和计算机打印的数据作为原始数据， 数据资料必须注明日期、签名，并具有可 溯性。 检验方法验证或确认检查要点 第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检 验应当至少符合以下要求： （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法 进行验证： 1.采用新的检验方法； 2.检验方法需变更的； 3.采用中华人民共和国药典及其他法定标 准未收载的检验方法； 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。 检验方法验证或确认检查要点 第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检 验应当至少符合以下要求： （三）对不需要进行验证的检验方法，企业应 当对检验方法进行确认，以确保检验数据准 确、可靠； 检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验 证，以含量为例，一般应确认准确度、系统重 复性、分析重复性、专属性。 对长期使用的检验方法，如果没有变更，不必 补做检验方法确认。 小问题 不同类别的物料取样环境怎样实现？ 无菌物料的取样使用取样车是不能被接受的，无法防止污染和交叉污 染。 如实在无取样间，可拿至车间洁净区取样 取样车不可在仓库中直接放置，应放于取样间，取样间可不送洁净风。 容器具清洗后怎样干燥？ 容器具晾干是不被接受的，放在暂存间的就一定为已干燥的器具。 可设容器具晾干间或清洁间放置干燥箱。 如旧厂房改造，可用不脱落碎屑的抹布擦干，再用干燥的洁净压缩空气 吹干（新设计厂房不可接受） 是否可自制一个干燥箱 称量操作的除尘采用什麽措施？ 最好为上送侧回。因颗粒受重力作用向下运动，置于上方的除尘罩风速 小不能满足除尘要求，风速过大，会将地面尘埃吸起，造成交叉污染。 小问题 非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清 洗在d级还是在c级好？ 放在c级区要注意对同级别交叉污染的风险。 浓配间与稀配间都在c级区，浓配间要呈负压 厂房的urs文件中均设为c级区，可解释的理由为因厂 房空间受限，因c级、d级要设两套人流、物流通道。 均设为c级区，要有相应的防止交叉污染的措施。 喷雾干燥、热风循环干燥的进风过滤设施 有什麽要求？ 符合d级要求 小问题 物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？ 不可以 未到再验证时限的产品，申请2010版gmp认 证时是否也要新的再验证文件？ 不需要 仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的 物料代码或接收时设定的批号？ 不可以，我