第六章 多基因遗传病 2015秋ppt课件

第六章 多基因遗传病 医学遗传学系 温剑平 副教授 什么是多基因遗传病？ 高血压、动脉硬化、癌症、精神病、糖 尿病、Alzheimer、先天性出生缺陷等? 这些疾病由遗传因素和环境因素共同作 用引起的。 称为多基因或复杂性状遗传（病）。 微效基因微效基因( (minor geneminor gene) ) 遗传性状遗传性状 受多对等位基因控制，每个基因对该性状受多对等位基因控制，每个基因对该性状 形成的作用是微小的，称为微效基因。每对基因彼此形成的作用是微小的，称为微效基因。每对基因彼此 之间没有显性与隐性的区分，之间没有显性与隐性的区分，而是共显性而是共显性。 加性效应加性效应( (additive effectadditive effect) ) 多对微效基因作用累加，形成明显的表型效应，多对微效基因作用累加，形成明显的表型效应， 称为加性效应。称为加性效应。 有没有主要基因有没有主要基因 ？ 人们推测，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外人们推测，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外 显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因？显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因？ 多基因遗传中 第一节 多基因遗传的特点 质量性状与数量性状： 性状用性状用“有有”或或“没有没有”来表示；来表示； 性状可以被测量，用数量表示。性状可以被测量，用数量表示。 单基因遗传病数量性状的变化具有不连续性， 适合用质量性状描述。 120cm 145cm 165cm120cm 145cm 165cm AA Aa aaAA Aa aa 软骨发育不全软骨发育不全 AD AD不完全显性不完全显性 多基因数量性状的变异是连续的， 不适合用质量性状描述。 2020 15151515 6 6 6 6 1 1 1 1 高高矮矮 多基因遗传数量性状为正态分布 130 140 150 160 170 180 190 200 身高(cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 变异数 回归：回归： 数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。 多基因遗传数量性状特征：多基因遗传数量性状特征： 1 1、正态分布。、正态分布。 多个微效基因形成的表型构成正态分布。多个微效基因形成的表型构成正态分布。 2 2、子代个体数值表现出一种回归均值现象。、子代个体数值表现出一种回归均值现象。 13 GaltonRegression to mediocrity 第二节 多基因病的特征 一、阈值假设一、阈值假设 易患性易患性 遗传和环境因素共同决定个体患病可能性。遗传和环境因素共同决定个体患病可能性。 易感性：易感性： 微效基因加性效应（遗传因素）决定的个体微效基因加性效应（遗传因素）决定的个体 患病风险。患病风险。 人们推想：多基因遗传病发病应该有一个临界值。 群体易患性可以从该群体发病率作出估计。 正态分布-可根据标准差计算面积 阈值阈值( (假设）假设） 多基因遗传病（数量性状是正态分布）多基因遗传病（数量性状是正态分布） 单独个体的易患性常无法测量，但是 易患性导致多基因遗传病发病的最低限度。易患性导致多基因遗传病发病的最低限度。 群体易患性的平均值越高，群体发病率越高。 二、遗传率（二、遗传率（遗传度遗传度） 表型=遗传+环境 多基因遗传病中，遗传因素在发病中所 起作用的大小。 染色体病 单基因病 多基因病 传染病 外伤 Down综合征 血友病、白化病 糖尿病、高 血压、冠状 动脉疾病、 精神分裂症 、先天缺陷 0% 100% 疾病由遗传因素和环境因素两方面原因引起 b b：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数 r r：亲缘系数：亲缘系数 ( (一一)Falconer)Falconer公式公式 利用患者的一级亲属人群的发病率，应用用统 计学手段计算遗传因素在发病中的贡献（遗传度）。 两个计算遗传度的公式： 利用某一多基因遗传性疾病利用某一多基因遗传性疾病一卵双生人群发一卵双生人群发 病率病率、二卵双生人群（相当于同胞）发病率二卵双生人群（相当于同胞）发病率计算计算 一卵双生一卵双生发病一致率：双生子中一个患某发病一致率：双生子中一个患某 种病，另一个也患同样疾病比例。种病，另一个也患同样疾病比例。 （二）（二） Holgiger Holgiger公式公式 调查躁狂抑郁性精神病，在15对一卵双生子中， 共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病 的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67，双 卵双生子的同病率为5。代入上式： 疾病或畸形 群体发 病率(%) 患者一级亲 属发病率(%) 遗传度(%) 哮喘4.02080 精神分裂症1.01080 原发性高血压4-8 20-3062 消化性溃疡4.0 837 冠心病 2.5 765 脊柱裂 0.17 476 唇裂腭裂 0.04 276 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 第三节、第三节、 多基因病发病风险评估多基因病发病风险评估 ( (一）患病率与亲属级别有关一）患病率与亲属级别有关 多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系 人群马蹄内翻足唇裂腭裂 先天性宽关节脱位 （女） 先天性幽门 狭窄 （男） 一般群体0.0010.0010.0020.005 一卵双生0.3（300）0.4（400 ） 0.4（200）0.4（80） 一级亲属0.025（25 ） 0.04（40 ） 0.05（25）0.05（10 ） 二级亲属0.005（5）0.007（7 ） 0.006（3）0.025（5 ） 三级亲属0.002（2）0.003（3 ） 0.004（2）0.0075（ 1.5） 一级亲属发病风险的一级亲属发病风险的EdwardEdward公式公式 如果多基因病的群体发病率为如果多基因病的群体发病率为0.1%0.1% 1%1%，遗传率为，遗传率为70708080。 fp （二）患者亲属再发风险与亲属（二）患者亲属再发风险与亲属 中受累人数有关中受累人数有关 双亲患者数012 一般群体患病率 （%） 遗传度 （%） 同胞患者数同胞患者数同胞患者数 012012012 1.01001714112434636567 80181481828414752 501484915152126 0.11000.141151626626364 800.131041423606162 500.11313971115 多基因病再发风险估计（Smith表格） 精神分裂症：p 1.0%; h280%; 已知一患病母亲 ,生育了两个孩子,一个孩子已患病,另一个孩子的 发病风险。Smith（1971）表格 病况 同胞复发风险 一侧唇裂 2.46% 一侧唇裂并发腭裂 4.21% 两侧唇裂并发腭裂 5.74% （三）患者亲属再发风险与患亲疾病（三）患者亲属再发风险与患亲疾病 严重程度有关严重程度有关 （四）发病率存在性别差异时，患者（四）发病率存在性别差异时，患者 子女再发风险子女再发风险 CarterCarter效应效应 阈值阈值 CarterCarter效应效应 发病率高的性别，其阈值低。患者后代再发风险 低。尤其是与患者性别相反的后代发病率更低。 发病率低的性别，其阈值高,一旦患病,患者子女的 发病风险高。尤其是与其性别相反的后代就更高。 男性发病率 5倍 女性发病率 0.005 0.001 儿子发病率为: 5.5% 男性患者 女儿发病率为: 1.4% 儿子发病率为: 20% 女性患者 女儿发病率为: 7% Carter Carter 效应举例效应举例 先天性幽门狭窄 阈值阈值 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 第四节：常见多基