胃粘膜保护剂从基础到临床课件

胃粘膜保护:从基础到临床 Mucosal Protection: from Cells to Patients 胃粘膜保护 胃粘膜保护是指胃粘膜长期暴露于腔内PH 、渗透压和温度的广泛变化而不受损伤的各 种因素，并能对抗细菌产物所引起的局部或 全身不良反应。 18世纪 法国自然科学家Reaumur发现 “将胃液注入其他任何体腔如气 道、胸腔、腹腔、关节腔都会引 起炎症坏死，唯独胃液为什么不 能消化自身呢？” “胃液为什么不能消化自身?” 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31 1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-53 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31 1855年 法国实验生理学家Bernard提出 ： “胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样 耐腐蚀！” “胃象瓷器一样耐腐蚀!” 攻击-防御因子的平衡是 胃黏膜保护的基础 Protective Factor Aggressive Factor 1963年 Shay和Sun提出: 胃粘膜攻击-防御因子 平衡理论 1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序1 2.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68. 1964年 Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障 作用”1 1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现 ： “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出 细胞保护（Cytoprotection）的概念”2 1. Davenport HW. Digestion. 1972;5:162 2.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764 “阻H+屏障”和“前列腺素”的发现 Wallace全面阐述胃粘膜保护机制 1996年 Wallace全面阐述胃粘膜保护机制： “结合解剖和功能， 将胃粘膜的防御修复分为五个层次” 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2 1.粘液 HCO3-屏障 2.上皮层屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫细胞- 炎症反应 5.修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32 厚度：平均180m,呈连续性分布 主要成分: 保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散 胃粘液 - 胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液 防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 H+ + HCO3- 减慢H+扩散, 形成PH阶差 表层:糖蛋白 次层:磷脂 1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33 1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35 防御修复第二层次:胃黏膜屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新-黏膜修复：2-4日完全更新一次 正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察 正常胃粘膜上皮层 HE 运输氧、养分、胃肠激素,维 持胃粘膜的结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔 ”结构，摄取壁细胞产生的 HCO3-，运输至上皮细胞分泌 入粘液层-碱潮 防御修复第三层次:胃粘膜血流 胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制 中处于基础地位： 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 防御修复第三层次:胃粘膜血流 如酸或其他损伤因子反流入粘 膜，将引起神经介导的GMBF升高 ，对限制损伤促进修复意义重要 粘膜上皮血流充足上皮细胞便 可以获得足够的HCO3-，以中和 反流的H+ 前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙 素基因相关肽能显著增加GMBF 巨噬细胞/肥大细胞定居在固 有层,作为警戒细胞感受异体 成份,释放炎性介质,增加粒 细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防 御作用,其产生的 “氧自由 基”也有损伤作用 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应 1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 Normal Mild Moderate Marked EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理 状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区 附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大 量EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复： 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004 防御修复第五层次:修复重建因子1 早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损 伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面 。 晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化 ,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化 细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管， 转化为腺体。 bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,碱性成纤维生长因子 ）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内 皮细胞能生成并释放bFGF ，显著促进肉芽组织内新生血管生 成。 1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004 防御修复第五层次:修复重建因子2 其它防御修复因子:三叶肽 三叶肽对黏膜具有保护作用 ,其机制在于,或 与黏液中的糖蛋白相互作用 ,加强黏液凝胶 层 , 等。另外 ,三叶肽还参与调节胃肠运动 、胃酸分泌及生长等。 三叶肽 (trefoilpeptides)家族主要由解痉多肽 (SP)、乳癌相关肽 (PS2 )和肠三叶因子 (ITF) 组成。为小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解 、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达： 保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层抵抗黏膜表层有害物 质损伤 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体 结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,增强受损黏膜周围完好的上 皮细胞向黏膜损伤表面迁移覆盖 参与调节胃肠运动、胃酸分泌及生长等 其它防御修复因子:三叶肽 TFF2 远端胃上皮和十二指肠腺 TFF3 全小肠和大肠上皮 TFF1 遍布胃上皮 1 国外医学药学分册，2001，28（5）：25763 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353 自由基清除系统 其他防御修复因子： 巯基-氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应 胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)： 95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH) +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶 白细胞 浸润 生成 胃粘膜损伤 + 氧自由基 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水 平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达 ，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡。 其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP) HSP70在大鼠应激状态下 胃粘膜组织的表达 世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971 酒精 胆酸 碳酸氢盐 保护因子 前列腺素前列腺素 黏膜血供 表面上皮细胞 黏液层 损 伤 因 子 Acid + pepsin H. pylori Seager 323: 12369. AGGRESSIVE FACTORS Acid + pepsin H. pylori + 保护因子 前列腺素前列腺素 碳酸氢盐 黏膜血供 表皮细胞 黏液分泌 AGGRESSIVE FACTORS Acid + pepsin H. pylori + 保护因子 前列腺素前列腺素 碳酸氢盐 黏膜血供 上皮细胞 黏液分泌 AGGRESSIVE FACTORS Acid + pepsin H. pylori + 保护因子 前列腺素前列腺素 碳酸氢盐 黏膜血供 表面上皮细胞 黏液分泌 NSAIDsNSAIDs 胃粘膜保护剂 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物 胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系 的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘 膜保护剂 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004 胃粘膜保护药的机制 覆盖形成保护层，隔离损伤因子 粘液糖蛋白/磷脂 HCO3- 上皮细胞更新速度 前列腺素,粘膜血流量 巯基，氧自由基 EGF及其受体,bFGF及其受体 对肝肾功能及其他重要器官无不 良反应 理想的胃粘膜保护药物 1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：1337 2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 胃粘膜保护剂药效学分类 单纯胃粘膜保护剂： 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 铝制剂 兼有杀Hp作用:铋剂 兼有抗酸作用:氢氧化铝 兼有抗酸抗胆汁作用:铝碳酸镁(达喜) 国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 胃粘膜保护剂药效评价:损伤指数 胃粘膜保护剂 乙酸 牛磺胆酸钠 乙醇 吲哚美辛 泼尼松龙 损伤长度测定 损伤面积测定 光镜/电镜组织学评估 胃粘膜损伤 （损伤指数 ） + 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 胃粘膜保护剂药代动力学 二种作用方式： 吸收入血,全身性作用： 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 不吸收入血,消化道局部作用 铋剂 铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁 国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 常用胃粘膜保护剂前列腺素类衍生物 代表药物：米索前列醇 药动力学： 口服1.5小时后完全吸收，肝肾肠胃组织浓度高 ，75随尿排出 药效学： 增加胃粘液合成与分泌 促进HCO3分泌 增加胃粘膜血流 抑制胃酸分泌 不良反应： 腹泻，妊娠子宫收缩，孕妇禁用 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 有效成分：萜的衍生物 药动学： 口服吸收后广泛分布于各组织，以消化道、肝胰、肾组织 浓度高，大多以原形经呼吸道、肾脏和粪便排出。 药效学： 促进胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成 促进前列腺素合成 改善胃粘膜血流量 不良反应： 有时有便秘，腹泻，肝脏GPT升高，胆固醇升高，头痛等 。 常用胃粘膜保护剂替普瑞酮 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2MIMS,中国药品手册年刊，2003 常用胃粘膜保护剂瑞巴派特 有效成分：瑞巴派特 药动学： 口服吸收良好，0.54小时血药浓度达峰，半衰期2小时 ，大部分以原药从尿排出。 药效学： 增加胃粘液量 增加前列腺素合成 增加胃粘膜血流量 清除氧自由基 促进EGF及其受体表达 不良反应： 可有白细胞减少，肝脏GPT升高，血尿素氮升高，眩晕等 。 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 有效成分： L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 水溶性奥是来自甘菊花的成分 药动学： 口服后12小时达最大血药浓度，肝肾浓度高。 药效学： 促进前列腺素合成 营养胃粘膜，促进细胞增殖 不良反应： 偶有肝脏GPT升高，颜面潮红，便秘、腹泻等。 常用胃粘膜保护剂麦滋林 艹 1麦滋林药品说明书 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 3国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 常用胃粘膜保护剂吉法酯 有效成分： 金合欢乙酸香叶醇酯 药动学： 口服易吸收，广泛分布于各组织，胃肠组织浓度较高， 经肝脏代谢。 药效学： 促进前列腺素合成 促进胃粘膜上皮的再生与修复 不良反应： 偶见心悸，口干，便秘等 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 代表药物：胶体次枸橼酸铋 药动学： 口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出 药效学： 与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形 成保护屏障 刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌 刺激内源性前列腺素释放 改善胃粘膜血流 减少氧自由基 增加及强力杀灭H.pylori的作用 不良反应：口内有氨味、舌苔及粪便呈黑色 常用胃粘膜保护剂铋剂 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 黏膜保护剂-铝制剂 这类药物的主要作用机制： 保护胃黏膜屏障、减少侵袭因子 促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌 增加胃黏膜血流 增加胃黏膜氨基己糖、磷脂含量,促进黏膜 修复 促进合成,促进生长因子的分泌 抑制幽门螺杆菌 常用胃粘膜保护剂硫糖铝 有效成分： 蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。 药动学： 口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出 药效学： 在溃疡或炎症处覆盖形成保护膜 促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 促进前列腺素合成 增加胃粘膜血流 促进生长因子的合成 不良反应：因含铝，便秘多见 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 2胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 活性成分: 铝碳酸镁, Al2Mg6(OH)16CO3.4H2O 剂型：咀嚼片 达喜咀嚼后崩解，活性成分铝碳酸镁释放，形成 层状网络晶格结构 Talcid Factbook, 2003 达喜层状网络晶格沉积 在上消化道粘膜表面形 成保护层，尤其与损伤 粘膜结合力更强，阻隔 胃腔内各种攻击因子。 阻隔胃腔内各种攻击因子 Talcid Factbook, 2003 达喜层状晶格保护层作为HCO3-的储池 修补粘液 HCO3-屏障 修补粘液 HCO3-屏障 1Talcid Factbook, 2003 2 Miederer SE. World Congress of Gastroenterology, Sydney, 1990 防御修复系统达喜保护作用点检测手段出处 覆盖形成保护膜 作为HCO3贮池 粘膜药物浓度检测Talcid Fact book, 2003 Miederer SE， 1990 粘液糖蛋白比色法测氨基己糖胃肠病学，1999 前列腺素 胃粘膜血流 放免法测PGE2含量 激光多普勒血流仪 胃肠病学，1999 Reimann,1986 第二军医大学学报，2000 氧自由基清除系统酶动力学测谷胱甘肽还原 酶等活性 胃肠病学，1999 EGF及其受体 bFGF及其受体 RT/PCR法 免疫荧光法 J Physiol Paris, 2000 Gastroenterology, 1996 在胃粘膜局部刺激多种防御修复