蒽环类药物心脏毒性防治指南课件_1

蒽环类药物心脏毒性防治指南 目 录 （一）前言 （二）蒽环类药物心脏毒性的特征 （三）蒽环类药物心脏毒性的机理 （四）蒽环类药物心脏毒性的诊断 （五）蒽环类药物心脏毒性的监测 （六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 （七）小结 （一）前 言 蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确 切。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性 与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤 。 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要 。 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检） 左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化 典型病例 治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤 的基石类药物！ 急性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 卵巢癌 （二）蒽环类药物心脏毒性的特征 蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类药物 心脏毒性 急性 迟发性 在给药后的几小时或几天内发生， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心衰 在化疗的1年内发生， 表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰 在化疗后数年发生， 可表现心衰、心肌病及心律失常等 Drugs 2005; 65: 1005-1024. 蒽环类药物的最大累积剂量 蒽环类药环类药 物推荐最大累积剂积剂 量 阿霉素（ADM）550 mg/m2 （放射治疗疗或合并用药药，35%细细胞心肌纤维纤维 消失和胞质质空泡化：收缩纤维缩纤维 完全消失， 细细胞器消失，细细胞核变变性 Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637. （五）蒽环类药物心脏毒性的监测 蒽环类药物心脏毒性监测方法 方法优优点缺点 超声心动图 显示心脏形态和功能；病人不需接 触电离辐射；组织 多普勒对监测 心 脏收缩舒张功能更敏感 LVEF检测费时 ，操作重复性差；LVEF 对监测 早期的临床前心脏病变不敏感 ；FS和LVEF受前后负荷影响 放射性核素心室 显像术（MUGA ） 很好地评估射血分数；可评估局部室 壁的运动和舒张功能 侵入性的病人接触辐射，影响其 重复性；低空间分辨率；不能显示瓣 膜功能；LVEF对监测 早期的临床前心 脏病变不敏感 负荷超声心动图 可检测 出静息状态下掩藏的心脏异 常 非常规应 用 生化标记 肌钙蛋白是监测 心肌损伤 的高特异 性和敏感性的标记 物；是潜在的有效 的筛查 工具 关于临床价值的数据比较有限 磁共振成像 （MRI） 评估心肌功能与损伤 的有价值的工 具 价格因素限制其应用 CT图像质量与MRI相似 高辐射剂量，应用受限 心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织 学证据 有创伤 ；需专家操作并解释结 果；只 能检测 小样本的心肌组织 ；在中国 不适合进行 Annals of Oncology 2009; 20: 816827. 左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS） v常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰 有重要意义。 v然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可 有亚临床的心功能损伤。 v因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不 敏感。 Am J Clin Pathol 2008;130:688-695 vcTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且 与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉 素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。 Circulation 1997; 96:2641-2648. 生化标记物 vBNP ( 脑钠肽 )： 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程 度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间 BNP的升高与左室功能的损害相关。 J Clin Oncol. 2001;19:27462753. 生化标记物 血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评 估，可鉴别心脏毒性的发生危险： vTnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个 月； vBNP：化疗结束时、结束后72h，C。 Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病 ：ESMO临床实践指南 The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153. cTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤。 （六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 v预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性 v减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物 保护心肌的策略 蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA） 聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD） 天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10） 每周低剂量及延长持续滴注时间 钙离子拮抗剂（如维拉帕米） 血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利） 右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 蒽环类药物心脏毒性预防 （高危患者） 有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过 蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄65岁 成人、非-美洲后裔、女性、21三体综合征患者等 ，蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要。 Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 个心脏保护药物的随机对照研究: 1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), 2. phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), 4.vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Amifostine ( 1 study; 28 pts ) 8.Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917 除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。 右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂 v1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性 保护剂。 v1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放 疗保护剂临床操作指南。 v2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。 v2010、2011年，进入老年肿瘤NCCN指南 v2010、2011年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 v2012年，进入中国白血病诊疗指南 对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！ 如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功 能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！ The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153. 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且 不影响蒽环疗效。 蒽环类药物心脏毒性预防 （右丙亚胺最新研究进展） 右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性的保护作 用同样得到了研究的证实。 韩国的一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量 达到300mg/m2时，心脏事件的发生概率达到了 61.1%，而联用右丙亚胺则可使心脏事件的发生率 降到41.2%。 中华肿瘤防治杂志 2010；17:296298 中国现代医学杂志 2010；20：2188-2194 J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342. 右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项 使用时间 第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性 。 使用剂量 DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1 （推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。 使用方法 用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至 200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。 注意事项 为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用，在第1次使用蒽环类 药物治疗时，即开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药物 时都重复使用右丙亚胺治疗。 需避光保存，冻干药物不得在25以上贮存，复溶药物应立即 使用，如果不能立即使用，在2-8下贮存不得超过6小时。 为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠 溶液稀释之前输注。 心脏毒性的治疗 1、对症处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶 抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ ARB）和 -受体阻滞剂 3、心脏保护剂 如果蒽环类药物治疗后心超显示左心室功能障碍 ，即使未表现出临床症状，也必须进行内科治疗 ，尤其对于那些有长期生存的患者，治疗包括： v血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） v受体阻断剂 v开始早期的心衰治疗（蒽环治疗结束的前2个月内 ） Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾