第44章_抗血吸虫病药与抗丝虫病药课件

第44章 抗血吸虫病药与 抗丝虫病药 蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 第一节 抗血吸虫病药 日本血吸虫 我国五大寄生虫病之首 流行分布广泛，12个省、市、自治区， 381个县、市。 病人数多，1160万，目前仍有81万。 病情严重、危害性大，经济损失大。 血吸虫感染与劳动力丧失关系 感染度 劳动力下降（%） 轻度感染 1618 中度感染 3057 重度感染 7278 平均 42.5 生 活 史 成虫成虫 虫卵虫卵 毛蚴毛蚴 胞蚴胞蚴 终宿主终宿主： 第一中间宿主：第一中间宿主： 人猫犬人猫犬 螺蛳螺蛳 母雷蚴母雷蚴 囊蚴囊蚴 尾蚴尾蚴 子雷蚴子雷蚴 生活史 血吸虫生活史 虫卵 肠系膜下静 脉 毛蚴 成虫 钉螺 门静脉 尾蚴 血液循环 皮肤 淋巴管 童虫 1 1、需要三个宿主：、需要三个宿主： 第一中间宿主：蜷科和黑贝科的淡水螺第一中间宿主：蜷科和黑贝科的淡水螺 第二中间宿主：第二中间宿主：溪蟹、蝲蛄溪蟹、蝲蛄 终宿主：人与动物（野生、家养）终宿主：人与动物（野生、家养） 可有可有转续宿主转续宿主（transport hosttransport host） 2 2、在、在终终终终宿主体内移行途径：宿主体内移行途径： 口口 胃胃肠肠肠肠 穿穿过肠过肠过肠过肠 壁壁 腹腔（腹壁、肝腹腔（腹壁、肝脏脏脏脏器表面）器表面） 穿横隔穿横隔 胸腔胸腔 肺肺 3 3、异位寄生，如：、异位寄生，如：脑脑脑脑、眼、眼、 皮下等皮下等 致病与临床表现 vv病因病因: : 童虫、成虫游窜移行、定居破坏童虫、成虫游窜移行、定居破坏 引起的一系列损害病理过程与改变引起的一系列损害病理过程与改变 vv脓肿期脓肿期: : 组织破坏与出血、 渗出、炎症 vv囊肿期囊肿期: 组织与细胞坏死、崩解、液化组织与细胞坏死、崩解、液化 vv纤维疤痕期纤维疤痕期: 囊内容物排出或吸收，纤维 化 症状表现 v 急性期：非特异性症状 v 慢性期： 胸肺型：咳嗽、铁锈色痰 肝型：肝脏受损症状 脑型：头痛、癫、偏瘫 皮下型：游走性包块或结节 亚临床型： 吡喹酮( praziquantel) 【药动学】 v口服吸收快、完全，2h左右血药浓度达高峰.首 关消除多，生物利用度低，门静脉中浓度高（为 血药浓度10倍），t1/2为0.81.5h，血中代谢物 的浓度高于原药100余倍。24h内70%以羟化代 谢物形式从尿中排出，余下大部分被肝脏代谢后 从胆汁排泄。 【药理作用】 v广谱抗吸虫和抗绦虫药 v吡喹酮对日本、埃及、曼氏血吸虫单一感 染或混合感染均有良好疗效，对血吸虫成 虫有迅速而强效的杀灭作用，对幼虫有效 ，但作用弱。 v对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺 吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫及其幼 虫引起的囊虫症、包虫病也有不同程度的 疗效。 【作用机制】 v增强虫体表膜对Ca2+的通透性，促进Ca2+ 的跨膜内流，干扰虫体内Ca2+的平衡。当 吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌活动， 引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导 致虫体脱离宿主组虫，血吸虫从肠系膜静 脉迅速移至肝脏。 v吡喹酮的作用有高度选择性，对哺乳动物 细胞膜则无上述作用。 【不良反应】 v较多，但较轻微。主要见于神经系统与 消化系统，口服后可出现腹部不适、腹 泻、头痛、眩晕、嗜睡等。服药期间避 免驾车和高空作业。 v较大剂量使大鼠流产率增加，孕妇禁用 。 1. 蒿甲醚和青蒿琥酯 血吸虫病防治新方向 对1-3周童虫有效 预防和早期治疗血吸虫病 2. 2. 疫苗疫苗 对感染人体产生保护性免疫 第二节 抗丝虫病药 26 病原体 班氏吴策线虫（班氏丝虫） Wuchereria bancrofti （Cobbold,1877） 马来布鲁线虫（马来丝虫） Brugia malayi （Brug,1927） 可引起的淋巴丝虫病 (lymphatic filariasis) 27 中华按蚊淡色库蚊致倦库蚊 嗜人按蚊 丝虫的传播媒介 （中间宿主） 28 生活史 v 生活史中需要1个中间宿主和1个终宿主 (生物源性线虫） v 中间宿主：蚊虫 v 终宿主：人 v 两种丝虫的生活史过程相似：包括幼虫在 蚊体内的发育和成虫在人体内的发育 29 丝 虫 生 活 史 30 （一）在蚊体（中间宿主）内的发育 蚊子叮咬微丝蚴（蚊胃，脱鞘 ） 腊肠期幼虫（胸肌） 感染期幼虫（感染期，胸肌） 蚊吸血时从下唇逸出，经吸 血伤口或正常皮肤钻入人体 血腔 血腔 下唇 蜕皮2次 31 幼虫的发育特点：有发育，无增殖，蜕皮两次, 变为感染期幼虫 幼虫的发育条件：温度 2030oC , 湿度 7590% 班氏丝虫在易感蚊体内的发育时间：1014天 马来丝虫在易感蚊体内的发育时间：66.5天 32 （二）在人体（终宿主）内发育和生殖 （感染期）感染期幼虫（经吸血伤口或正常皮肤钻入皮肤） 成虫（大淋巴管、淋巴结） 微丝蚴（大淋巴管、淋巴结胸导管血循环） 淋巴管 幼虫（大淋巴管、淋巴结 ） 蜕皮两次 卵胎生 33 感染途径、方式： 感染期幼虫在蚊吸血时从下唇逸 出，经吸血伤口 或正常皮肤钻入 人体 34 成虫：410年，个别长达40年，常因 人体炎症反复发作而中途死亡 微丝幼：在人体13个月 也有长达2年以上 丝虫的寿命： 感染期: 感染期幼虫 35 马来丝虫引起的下肢象皮肿 主要治疗药物 l丝虫病在我国基本已经绝迹，主要治疗药 物包括：乙胺嗪、伊维菌素和呋喃嘧酮 乙胺嗪( diethylcarbamazine) 其枸橼酸盐又称海群生 CHCH 3 3N N N N CON(CCON(C 2 2H H5 5) )2 2 【药动学】 v口服后迅速从小肠吸收快，2-3h左右血 药浓度达高峰.广泛分布于人体各组织 和体液，但脂肪组织较地。体内代谢迅 速，48h后全部代谢产物和原形药从尿 中排出。 【药理作用与用途】 l乙胺嗪对班氏丝虫和马来丝虫的微丝蚴均 具有杀灭作用。能驱使血中微丝蚴朝干微 血管内集中，使微丝蚴迅速从患者的血液 中减少或消失，驱使到肝中的微丝蚴被单 核-巨噬细胞吞噬、杀灭。 l乙胺嗪对吸虫成虫也有毒杀作用，但需较 大剂量和较长疗程。 【作用机制】 l其机制可能是药物分子中的哌嗪部分使 微丝蚴的肌组织发生超极化，使虫体失 去活动能力，不能停留在宿主周围血液 中，随血液流入肝脏。此外乙胺嗪破坏 微丝蚴的表面膜结构，使其容易受到宿 主防御功能的破坏，产生杀灭丝虫作用 。 【不良反应】 l毒性较低，常见不良有恶心、呕吐、食 欲不振、头痛、头昏、无力等。 l治疗过程中因大量微丝蚴和成虫死亡， 释放大量异性蛋白可引起过敏反应。表 现为皮疹、瘙痒、血管神经性水肿，喉 头水肿、支气管痉挛、淋巴肿大等。 伊维菌素 ivermectin l来自放线菌（streptomyces avermifilis ） 的半合成大环内酯化合物，低剂量就有 广谱抗寄生虫和杀螨、蜱的作用。 【药理作用与用途】 l抗丝虫作用：多微丝蚴有很强的杀灭作用 ，但对成虫无效。 l抗其他蠕虫作用：对蛔虫、鞭虫、蛲虫等 均有较好疗效，而对钩虫的疗效较差。 呋喃嘧酮 furapyrimidone l是硝基呋喃类化合物，体内试验其杀虫作用强 于乙胺嗪 l其疗效与剂量和疗程有关：对斑氏丝虫病，总 剂量140mg/kg，疗程7天，即每日20mg/kg，疗 效最佳。 l其不良反应主要是药物杀死微丝蚴所引起的发 热、头痛、头昏等反应。 l有精神病史和 孕妇不宜使用。目前应用较少。 复习思考题 1. 吡喹酮的药理作用及其作用机制是什么? 2. 抗丝虫病的药物主要有哪些? 第45章 抗肠道蠕虫药 antihelmintic agents 蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室 肠道寄生虫分类 线虫线虫 绦虫绦虫 蛔蛔 虫虫 蛲蛲 虫虫 钩钩 虫虫 鞭鞭 虫虫 姜片虫姜片虫 囊虫囊虫 钩虫蛲虫 鞭虫姜片虫 蛔虫绦虫 49 全国肠肠道线线虫平均感染率（%） 蛔虫 46.999 蛲蛲虫 26.363 鞭虫 18.796 钩钩虫 17.166 全国肠肠道线线虫感染人数 蛔虫 5.31亿亿 鞭虫 2.12亿亿 钩钩虫 1.94亿亿 v抗肠道蠕虫药主要是通过干扰蠕虫活动 ，引起虫体麻痹或痉挛，将其驱出体外 。 第一节 广谱驱肠虫药 v甲苯达唑（mebendazole） v阿苯达唑（albendazole） v噻苯达唑（thiabendazole） v左旋咪唑（1evamizole） v噻嘧啶（pyrantel） 甲苯达唑（mebendazole） v甲苯咪唑是一种广谱驱虫药，它对虫体的-微管蛋 白有很强的亲和力，在很低浓度下就能与之结合 ，可通过影响虫体糖类的代谢和相关能量的生成 抑制其微管的聚合，引起虫体表皮或肠细胞的消 失，可选择性与不可逆性地抑制虫体从肠道内摄 取葡萄糖和其他营养成份，最后导致虫体死亡。 这种干扰作用需要一定时间才能产生，因此药效 缓慢，数日后才能将虫体排出。 v本品也是一种氧化磷酸化解偶联剂，可抑制线粒 体内延胡索酸还原酶，减少葡萄糖的转运，从而 影响ATP的产生。 v本品用于治疗人体和动物体因鞭虫、蛲虫、蛔虫 等单种或多种蠕虫引起的感染，但对包虫病无效 。 v本品口服吸收少，无明显不良反应。少数病人可 出现短暂的腹痛、腹泻、头昏等症状。偶见脱发 、粒细胞减少。动物试验显示对怀孕大鼠有致畸 胎作用和胚胎中毒作用，故孕妇和2岁以下儿童以 及对本品过敏者禁用。 阿苯达唑（albendazole） 阿苯哒唑(丙硫咪唑，肠虫清) v口服吸收迅速，血药浓度比甲苯达唑高100倍。 2.5-3h血浆浓度达，t1/2约为8h，在体内迅速代 谢为亚砜和砜类。 v广谱抗虫，对线虫（蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫） 、囊虫、吸虫、绦虫有高效杀虫作用，而且对它 们的幼虫和虫卵也有杀灭作用，为抗线虫首选药 。作用机制类似甲苯达唑，抑制蠕虫对葡萄糖的 吸收，导致虫体糖原耗竭。 阿苯哒唑(丙硫咪唑，肠虫清) v不良反应较轻，常见有头晕、嗜睡、乏力、口干 、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等症状，多数在 数小时内自行缓解，不必停药。 v也有致畸和胎毒作用，孕妇及2岁以下儿童禁止 使用。 左旋咪唑(levamizole) 左旋咪唑(levamizole) v左旋咪唑即左旋四咪唑，是四咪唑的左旋体，可 选择性地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase)，使延胡索酸 ( fumaric acid ) 不能还原为琥珀酸(Succinic acid)从而影响虫 体肌肉的无氧代谢，减少能量产生。 左旋咪唑(levamizole) v左旋咪唑活性约为四咪唑(消旋体)的12倍，但毒 副作用则较低。它是一种广谱驱肠虫药，对蛔虫 、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫病有较好疗效以驱蛔 虫效果最好，作用强而快。它还是一种免疫调节 剂，用于治疗风湿病。 v当寄生虫对苯并咪唑类驱虫药产生抗药性时，可 交叉使用左旋咪唑。 第二节 其他抗肠虫药 哌嗪(piperazine) v哌嗪是一种抗蛔虫和蛲虫药。具有麻痹蛔虫肌肉 的作用。使蛔虫肌肉不能吸附在宿主肠壁上，肠 蠕动时随粪便排除体外。 v其机理是阻断虫体神经-肌肉接头处的胆碱受体， 阻断神经冲动的传递，使肌肉麻痹，对哺乳动物 骨骼肌的作用极为微弱。 氯硝柳胺(灭绦灵，niclosamide) v原为灭螺药，对血吸虫的尾蚴和毛蚴有杀灭作用 ，可用于血吸虫病的预防。 v口服不吸收，肠道浓度高，对各种绦虫绦虫感染 有良好的治疗作用，尤对牛肉绦虫的疗效更佳。 v其作用机制是抑制绦虫线粒体内的氧化磷酸化反 应和对葡萄糖的摄取利用，阻碍产能过程。 氯硝柳胺(灭绦灵，niclosamide) v应注意对成虫有杀灭作用而对虫卵无效。因 此猪绦虫死亡节片被消化后，虫卵可以倒流 入胃和十二指肠，引起猪囊尾蚴病，因此在 用药后1-2h内必须给予泻药（如硫酸镁）， 以便将死节片在消化前全部清除。 恩波维铵 (扑蛲灵，pyrvinium embonate) v是一种青铵类染料，口服不吸收，在肠道有较高 浓度。对蛲虫有强大驱杀作用，是蛲虫单独感染 的首选药。 v其机制是干扰蛲虫的呼吸酶系统，抑制需氧呼吸 和阻碍蛲虫对葡萄糖的吸收，抑制虫体生长和繁 殖。 v一次口服治愈率可达80% 95%。 驱肠虫病药疗效比较 药物药物 蛔虫蛔虫 蛲虫蛲虫 钩虫钩虫 鞭虫鞭虫 圆线虫圆线虫 绦虫绦虫 姜片虫姜片虫 阿苯达唑阿苯达唑 甲苯达唑甲苯达唑 噻苯达唑噻苯达唑 左旋眯唑左旋眯唑 噻嘧啶噻嘧啶 哌嗪哌嗪 恩波维铵恩波维铵 氯硝柳铵氯硝柳铵 吡喹酮吡喹酮 4 4 4 4 3 3 4 4 4 4 3- 43- 4 4 4 3 3 4 4 2- 32- 3 3 3 3 3 4 4 3- 43- 4 3- 43- 4 1 1 1- 31- 3 3 3 1 1 3 3 3 3 1 1 1 1 2- 32- 3 1 1 4 4 3 3 3- 43- 4 1 1 3-43-4 3 3 4 4 1:1:全痊愈全痊愈10%-20%; 2:30%-59 %; 3:60%-89%; 4:90%10%-20%; 2:30%-59 %; 3:60%-89%; 4:90% 药物主要抗虫谱作用机制不良反应注意事项 甲苯咪 唑 线虫 (钩 鞭 蛲 蛔) 抑制