第三十九章_四环素类及氯霉素类抗生素课件

第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素 Tetracyclines and Chloramphenicols Date1 抗菌谱广（旧称广谱抗生素） 大多数G+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫（阿米巴） Date2 四环素类 基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环） 2. 不同品种为环上5、6、 7 位上 取代基团不同. Date3 Date4 Date5 分 类 天然 : 四环素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） 12次/d 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 2次/d 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d Date6 抗菌作用 1. 抗菌谱（广谱） G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土 Date7 2. 抗菌机制（快效抑菌药） 抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑 制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进 入A位。 细胞膜通透性增加 Date8 3.耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 1) 天然四环素有完全交叉耐药性 2) 天然与半合成四环素有部分交叉 （如 四环素耐药株对米诺、美他仍 敏感） Date9 药动学 吸收：天然四环素类吸收好，但不完全 1) 每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后 服血浓度降低50%。 2) 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在 肠道与其络合，减少其吸收。 分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓） 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高 Date10 临床应用 1. 四体感染（多为首选） 1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼 衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫 颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺旋体：回归热 Date11 2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌） Date12 不良反应 1. 胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 1) 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸 道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、 肠壁坏死、休克、可致死 Date13 a. 停广谱 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、二性 霉素 难辨梭菌性肠炎：万古 、替考拉宁、甲硝唑 治疗 Date14 3. 对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 变黄 发育不全 畸形、龋齿 发育障碍 禁用于 妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童 Date15 4. 肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝 脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕 妇 5. 过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎 、出血 Date16 半合成四环素 （多西环素、米诺环素、美他环素） 特点（与天然者比较）： 1. 抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、 呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别 适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆 性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量 大小有关（300400mg /d时易发生） Date17 氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949 为左旋光学活性（左旋有效）， 合霉素为消旋，已停用 Date18 抗菌谱（广谱，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒 首选 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 Date19 抗菌机制抑制蛋白质合成 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用 Date20 药 动 学 吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。 Date21 临床应用 1. 伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） 2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓 肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱 类杆菌所致腹、盆腔感染 3. 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 4. 眼内炎及全眼球炎（穿透力强） Date22 不良反应 （本品毒性大，严格控制使用） 1. 抑制骨髓造血机能 1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 A. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋 白体70s亚基有关 B. 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯 霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可 能为变态反应。死亡率可达50% Date23 2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍 白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新 生儿、早产儿禁用。 Date24 3. 其他 二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌 受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、 幻视、中毒性精神病（大剂量） Date25 甲砜霉素（thiamphenicol） 抗菌谱 抗菌机制 不良反应 同氯霉素 但未见致死的再障、灰婴综合征的报道 临床应用： 1. 呼吸、尿路、胆道、肠道感染 2. 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染 Date26 第四十一章 抗结核病药及抗麻风病 Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs Date27 结核病 全国现有结核病人 600万左右 年死亡人数25万左右 WHO估计全球每年发病人数约800万人 （特别是HIV高发地区TB发病率高） Date28 （Anti-tuberculosis） 第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺 第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙 沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨 酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺 抗结核病药 Date29 异烟肼 （isoniazid, rimifon, 雷米封） 1952 年 是抗TB作用最强的首选药 Date30 优 点 1、给药途径广：po、im、v、腔内 2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿 Date31 3、耐药性可产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效 （2）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著其耐药性 4、疗效好，毒性低 Date32 作 用 作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟） 机理：可能为 （1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失 耐酸性，疏水性和增殖力而死亡 Date33 耐药机制： 1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼 难以活化 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少 Date34 药动学 吸收：快而完全，F为90%，12 小时达峰值浓度 t1/2 23 小时（慢代谢型） 分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等 代谢：肝乙酰化（快、慢型） 排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调 整剂量 Date35 快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 易致肝损害 异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害 ） 乙酰化 （肝） 慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性 Date36 临 床 应 用 治疗各型结核的首选药，联合用药 1、急粟、结脑： 大剂量（1020 mg/kg/d） 口服或静滴 2、普通结核： 1次/d 晨起空腹顿服（0.20.3/d ） 23次/w 较大剂量间歇疗法 Date37 不 良 反 应 1、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失 大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型） 可致精神失常：如兴奋、神 经 错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用 Date38 （2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮 抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物， B6利用 Date39 谷氨酸 脱羧酶（B6） 脱羧 -氨基丁羧 Date40 2、肝毒性 快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致） 可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。 Date41 药物相互作用 1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性 Date42 利福平（rifampicin） 1965 为利福霉素的人工半合成品 橙红色 广谱抗菌 Date43 抗 菌 作 用 1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎 2、TB 3、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感 衣原体、支原体 某些病毒 抗菌谱（广） 强 敏 感 Date44 机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌 耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶亚单位突变， 结合 Date45 药 动 学 吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时 餐后服 同时服PAS 分布：同异烟肼，分布均匀 代谢：同异烟肼（乙酰化） 排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染 主张晨顿服，与PAS合 用应间隔6小时 不宜 Date46 临 床 应 用 1、结核 适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药） 2、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强 3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等 Date47 不 良 反 应 1、消化道刺激症状 2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能 3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”多见于大剂 量间歇疗法（12次/w） Date48 4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等 5、致畸：早孕禁用 6、诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等 Date49 利福喷汀（rifapentine） 利福定（rifandin） 特点 1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，有交叉耐药 2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给 药疗效相当 Date50 乙胺丁醇（Ethambutol） 1、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效 机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成 Date51 2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以15 mg/kg/d为宜 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查 3、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视 觉障碍1% ,若 25 mg/kg/d时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症 Date52 链霉素（streptomycin） 1944 为治疗TB的第一个药物 特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程23月 Date53 链霉素与PAS合用，降低耐药发生率 药物 耐 药 发 生 率% 1 月后2 月后3 月后4 月后 链霉素 7 28 57 70 链霉素+PAS 0 3 6 6 Date54 吡嗪酰胺（pyrazinamide） 特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗 Date55 对氨水杨酸 （para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗TB药） 特点 毒性小 单用耐药慢（4月才产生） 作为联合化疗的辅助用药 Date56 抗结核药的用药原则 1、早期用药 如早期浸润性结核 （1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2）病变可复性大，修复机能强 2、联合用药（1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加12种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联 Date57 3、坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗69个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联