激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件

激素及免疫抑制剂在 肾脏病中的应用 四川大学华西医院肾脏内科 陶 冶 n免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫 调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础。 n n 自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来，糖 皮质激素的种类不断增多，由于它们确切而强大 的抗炎和免疫抑制作用，在肾脏病临床治疗中应 用甚广。 免疫抑制剂的发展过程 n1960 CTX 硫唑嘌呤 激素 n1970 抗T细胞抗体 n1980 环胞素A OKT3 其他单克隆抗体 n1990 咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗CD25单抗 。 糖皮质激素的作用机制 n(1)直接基因组效应 是指糖皮质激素与其受体复合物进入细胞核,直接与糖皮质激素反应元 件结合,激活相应mRNA的转录。 n(2)间接基因组效应 是指糖皮质激素及其受体复合物进入细胞核内与核因子-B (NF-B)结 合,阻止NF-B与NF-B反应元件结合,进一步抑制NF-B介导的多种细 胞因子、趋化因子、粘附分子的转录。 n(3)非基因组通路 糖皮质激素可降低IL-1、血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2 (COX-2)等炎症相关因子mRNA的稳定性。 激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H) 短效 (8-12H) 可的松 氢化可的松 0.5 1.3-2.0 8-12 8-12 中效 (18-36H) 泼尼松 泼尼松龙 去炎松 甲基泼尼松龙 1.0 1.9-3.5 3.3+ 1.3-3.1 18-36 18-36 18-36 18-36 长效 (36-54) 地塞米松 倍他米松 1.8-3.5 5.0+ 36-54 36-54 糖皮质激素的半衰期(血浆和生物) 中效糖皮质激素(如甲基泼尼松龙)是最佳选择 n应用原则：早期、足量、缓慢减量维持。 n需及时评估疗效、不良反应，调整治疗方案。 n原发性 n微小病变型肾病(MCD) n局灶节段性肾小球硬化(FSGS) n膜性肾病(MN) n膜增生性肾炎(MPGN) nIgA 肾病和系膜增生性肾炎(MsPGN) n继发性 n狼疮性肾炎(LN) n系统性血管炎(SV)：如 MPA，WG n新月体肾炎(CN) n其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等 糖皮质激素的剂量 n小剂量激素 10mg/d n中剂量激素 0.50.75mg/Kg.d n诱导剂量激素1mg/Kg.d n大剂量冲击 5001000mg/d 激素冲击治疗指针 n重症活动性狼疮（狼疮肾炎、严重造血 系统损害、心包炎、肺出血及狼疮脑病 ） n新月体肾炎 n重症过敏性紫癜肾炎 n系统性血管炎 n新月体型IgA肾病 激素常见副作用 n感染 n糖耐量异常 n高脂血症 n向心性肥胖 n白内障 n消化性溃疡/上消化 道出血 n水钠储留 n高血压 n骨缺血性坏死 n激素性肌病 n痤疮 n皮下瘀斑 n精神异常(情绪不稳定 ，精神病，抑郁) 环磷酰胺（CTX）冲击治疗及特点 对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成。可阻 止肾脏瘢痕性病变（纤维化）和逆转病变的发展，维持肾功能稳 定，改善远期预后。 冲击（0.3-0.75gm2次），每1-4周冲击一次。总量6-8g，累 积剂量12g时发生，出现性腺抑制 （尤其是女性的卵巢功能衰竭）时的累积剂量约在 150mg/kg)、致畸、膀胱纤维化 霉酚酸酯的作用机理及特点霉酚酸酯的作用机理及特点 n n 在体内代谢为霉酚酸在体内代谢为霉酚酸, ,抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。 n n 抑制抑制T T和和B B淋巴细胞的增殖，直接抑制淋巴细胞的增殖，直接抑制B B淋巴细胞淋巴细胞 减少抗减少抗 体的产生体的产生 n n 抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞生长，对肾血管病变疗效抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞生长，对肾血管病变疗效 好好 n n 骨髓、肝脏及非淋巴细胞器官毒性较小，不引发糖尿病、骨髓、肝脏及非淋巴细胞器官毒性较小，不引发糖尿病、 高血压、胰腺炎高血压、胰腺炎 n n 自身抗体消失、补体上升、冷球蛋白下降和血尿消失较快自身抗体消失、补体上升、冷球蛋白下降和血尿消失较快 ，蛋白尿消失较慢，蛋白尿消失较慢 缺点缺点 n n 免疫抑制诱发和加重感染免疫抑制诱发和加重感染 n n 潜在的骨髓抑制作用潜在的骨髓抑制作用 n n 有肝肠循环，小肠不良反应较多有肝肠循环，小肠不良反应较多 n n 吸收易受食物或药物的影响，故宜空腹服用吸收易受食物或药物的影响，故宜空腹服用 n n 血液透析不能清除血液中的霉酚酸脂或霉酚酸血液透析不能清除血液中的霉酚酸脂或霉酚酸 MMF治疗参考剂量及疗程 诱导剂量 1.52.0gm/d分二次口服, 治疗69个月 维持剂量 1.0-1.5gm/d分2-3次口服,维持1-1.5年 0.75gm/d继续一年 合并治疗 在诱导阶段可以根据情况加用 激素冲击,以后合并小剂量激素 用于移植后抗排斥治疗、免疫相关性肾炎的治疗、尤其 对淋巴细胞与血管内皮细胞的结合有明显抑制作用。 硫唑硫唑嘌呤嘌呤 n n 为嘌呤类似物。通过抑制为嘌呤类似物。通过抑制DNADNA合成发挥细胞毒作用。用合成发挥细胞毒作用。用 于帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗于帮助激素减量或环磷酰胺诱导缓解后维持治疗. . n n 治疗方法治疗方法 1-2.5mg1-2.5mgkgkgd, (50-100mg/d)d, (50-100mg/d) n n 副作用副作用 诱发或加重感染、诱发或加重感染、 肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应肝毒性作用、卵巢早衰、胃肠道反应 、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的、骨髓抑制当与别嘌呤醇共同使用时，可能发生严重的 可以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这可以致命的白细胞减少症，故因避免。必须同时使用这 两种药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低两种药物时，硫唑嘌呤用量至少应减低5050，并密切监，并密切监 测白细胞计数。测白细胞计数。 MMF与Aza的异同 Aza MMF 抑制嘌呤代谢及DNA的合成 + + 淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性 骨髓造血功能的抑制 + 肝功能损害 + - 感染副作用 + + 对新生血管 的影响 - + 对粘附因子的影响 - + 对血管炎的抑制作用 - + 环孢素A(CsA)及他克莫司（FK506） 作用机理及特点 二者均抑制二者均抑制T T淋巴细胞的活化及增殖淋巴细胞的活化及增殖。 CsACsA通过与胞浆内的受体蛋白通过与胞浆内的受体蛋白( (环孢亲和素的结合形成复合物，后者与环孢亲和素的结合形成复合物，后者与 CalcineurinCalcineurin 相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活 化，包括化，包括激活激活T T细胞核因子细胞核因子（NFATNFAT），抑制了），抑制了 ILIL 2 2 的基因转录。的基因转录。 应用应用 器官移植领域应用器官移植领域应用 对狼疮血液系统受累如血小板下降疗效较快。对狼疮血液系统受累如血小板下降疗效较快。 对重症对重症LNLN急性期疗效不突出急性期疗效不突出 激素和其他细胞毒药物无效或容易复发的激素和其他细胞毒药物无效或容易复发的NS,NS,如如FSGSFSGS、特发膜性肾病、特发膜性肾病 CsACsA有肾脏毒性，只能用于肾功能正常的患者，停药后易复发有肾脏毒性，只能用于肾功能正常的患者，停药后易复发 CsA的毒副反应 肾毒性 肝毒性 高钾血症 低钙血症 高尿酸血症 血栓性疾病 血栓性微血管病变 高血压 高血脂 多毛症 齿龈增生 糖尿病 神经病变 慢性间质纤维化 FK506FK506通过与胞浆内的通过与胞浆内的FKBPFKBP12 12相结合 相结合, ,从而与从而与 CalcineurinCalcineurin 发生反应，抑制发生反应，抑制IL2IL2基因的表达基因的表达。 适应症适应症 n n 体液性排斥反应的治疗体液性排斥反应的治疗 n n V V型狼疮性肾炎、型狼疮性肾炎、V+IIIV+III、V+IVV+IV等激素耐药的等激素耐药的LNLN n n 难治性膜性肾病、膜增生性肾炎？难治性膜性肾病、膜增生性肾炎？ FK506的副作用 nFK506治疗还可以伴发神经系统异常和 糖尿病。神经系统异常包括：精神错乱 ，癫痫，脑病，头痛，梦魇，睡眠紊乱 ，感觉异常，失语症和意志缺失。 nFK506可以导致胰岛素抵抗和抑制胰岛 素分泌 CsA与 FK506的异同 CsA FK IL-2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 （naive） (primed) 对IL10的作用 - 副作用: 多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF的作用 提高TGF - 抑制TGF受体 - CNIs引起的肾脏改变 多可恢复 多不能恢复 作用部位 功能 结构 结构 入球小动脉 GFR 血管收缩 内皮细胞损伤 Urea 血管SMC损伤 血压 血管闭塞 近曲小管 改变血清溶质 空泡形成 萎缩 K+ 巨线粒体 条带状间质萎缩 Mg 微小钙化 HCO3 尿酸 用药方法用药方法 CsACsA ： 3 5mg3 5mgkgkgd d 分分2 2次服次服 （谷浓度（谷浓度80150ug/ml80150ug/ml） 3 3月月 20%20%梯减梯减月月 2mg 2mg kgkgd 6-24d 6-24月月 FK506: 初始剂量: 0.1mg/kg. /d 谷浓度 : 4-8ng/ml 剂量调整: 血药浓度 10ng/ml, 血肌酐 25% or 132.6mol/L 合用地尔硫卓 类药物可 增加浓度 其他药物对环孢霉素他克莫司血药浓度的影响 钙通道阻滞剂 药物 作用 n硫氮卓酮（地尔硫卓） 增加血药浓度 n维拉帕米（异搏定） 增加血药浓度 nnicardipine 增加血药浓度 n硝苯地平 无影响 n依拉地平 无影响 其他药物对环孢霉素他克莫司血药浓度的影响 抗生素类药物 增加血药浓度 降低血药浓度 红霉素 萘夫西林 替卡西林 静脉用复方新诺明 doxycyline 异烟肼 氟康唑 利福平 酮康唑 其他药物对环孢霉素及他克莫司血药浓度的影响 抗惊厥药-降低血药浓度 n苯妥英 n苯巴比妥 n卡马西平 n 扑米酮 其他药物对环孢霉素血药浓度的影响 增加血药浓度 降低血药浓度 n性激素 奥美拉唑（洛赛克） n秋水仙碱 苯磺唑酮抗痛风药 n甲氧氯普胺（胃复安） n酒精 nFK506 n他莫昔芬 难治性狼疮肾炎 指对规范治疗无效或依赖，疾病迁延不愈或反复发作。 患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮质血症和高血压 肾脏病理常为III型、IV型、V型或V+III型、V+IV型 治疗： 激素+CTX冲击 激素+CsA/MMF/FK 加用免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附 CTX大剂量化疗或加干细胞移植 激素+MMF+CsA 激素+MMF+FK506 多靶点治疗 多靶点治疗 n骁悉 0.5g bid （体重50kg的患者剂量为0.75g/d） nFK 506 2mg bid（ （体重50kg的患者剂量为3 mg/d） 使血药浓度维持于4-7 ng/ml。 甲基强的松龙 冲击治疗（0.5g/d3天） 强的松0.6mg/kgd4 8周后缓慢减量维持 白细胞计数3000/mm3，CD4计数200/ul，应减 量治疗 白细胞计数2500/mm3，CD4计数150/ul，应停 止治疗 雷公藤作用机理雷公藤作用机理 n n 免疫抑制作用免疫抑制作用 n n 抗炎作用抗炎作用 n n 抑制性腺抑制性腺 用法 雷公藤雷公藤 15-25g 15-25g 煎服煎服 1 1d d 雷公藤多甙雷公藤多甙 20-40mg 320-40mg 3d d 副作用副作用 n n 免疫抑制诱发感染免疫抑制诱发感染 n n 骨髓抑制白细胞减少骨髓抑制白细胞减少 n n 肝功能异常肝功能异常 n n 胃肠道副作用胃肠道副作用 n n 皮疹色素沉着皮疹色素沉着 n n 脱发脱发 n n 性腺抑制性腺抑制