第十五章 心脏疾病药物和血脂调节药图文课件

1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第十五章 心脏疾病用药和血脂 调节药 Drugs Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators 2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 本章主要内容: 第一节 强心药 第二节 抗心律失常药 第三节 抗心绞痛药 第四节 血脂调节药 3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一节 强心药物 Cardiac Agents 4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 严重的心肌收缩力损伤可引起慢性心力衰竭， 心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代 谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭 (Congestive Hearts Failure，CHF)。 u CHF是一种常见病，诱因较多，如：心肌局部 缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心 脏病等。死亡率不断升高。 u 强心药：是指可以加强心肌收缩力的药物，又 称为正性肌力药。 u 临床用途：充血性心力衰竭 5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 按照产生正性肌力作用的途径，可将强心药分 为四类： （1）强心苷类 （2）-受体激动剂 （3）磷酸二酯酶抑制剂 （4）钙敏化药 6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、强心苷类（Cardiac Glycosides ） u 2000年前, 古罗马人用海葱提取物治疗水肿； u 15世纪，使用洋地黄制剂治疗心力衰竭； u 1814年，发现洋地黄对心脏和血管有直接作用. u 19世纪中叶，洋地黄被广泛用于治疗多种疾病 。如发热、出汗、炎症等。 u 随后，由于提取分离技术的发展，可得到纯的 强心苷； 7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 20世纪20年代，强心苷发展成为治疗充血性心 力衰竭的主要药物； u 20世纪50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP 酶有抑制作用； u 60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制； u 目前，强心苷仍是治疗心衰的重要药物。 8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 临床上应用的强心苷类药物的种类很多， 代表药物有： 洋地黄毒苷 (Digitoxin) 地高辛 (Digoxin) 9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 由糖苷基和配糖基两部分组成，糖苷基中环A-B和C -D之间为顺式稠合，环B-C之间为反式稠合。 u C-10和C-13两个角甲基与3位羟基均为-构型。 u 12和14位的-羟基通常为游离。 u 17位内酯环：植物来源强心苷类内酯环为五元环， 动物来源的则为六元环。 10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 吸收与代谢：地高辛口服后在小肠上端吸 收，生物利用度约6080%，主要以原形 从肾脏排泄。 u 临床用途：各种充血性心力衰竭 u 缺点：TI值小，安全范围小，有效剂量与 中毒剂量接近。 11 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 强心苷类的作用机制： 12 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、-受体激动剂类 -Adrenergic Agonists u 当兴奋心脏1-受体时，可产生一种有效的心肌 收缩作用，因此部分-受体激动剂被用作强心药 。 13 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 多巴酚丁胺 (Dobutamine)：多巴胺衍生物，心 脏1-受体选择性激动剂，用于治疗心衰； u 含有儿茶酚胺结构，口服易被代谢，仅限于注射 剂。 代表药物：多巴酚丁胺、扎莫特罗 14 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 扎莫特罗 (Xamoterol)：非多巴胺衍生物，可口服 . u 对心脏具有选择性兴奋作用，当交感神经功能低下 时，可产生正性肌力作用，而当交感神经亢进时， 可产生负性肌力作用。 u 适用于对使用普萘洛尔等其他受体阻断剂可能在 休息时产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人。 15 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 三、磷酸二酯酶抑制剂 Phosphodiesterase Inhibitors u 是一类带有正性肌力作用和血管平滑肌松弛作用 的新型抗心衰药。它们通过选择性地抑制磷酸二 酯酶（PDE），使环腺苷酸(cAMP)水平增 高，激活钙通道，增加细胞内钙离子的浓度而发 挥正性肌力作用。 u 代表药物：氨力农（Amrinone） 米力农（Milrinone） 16 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 氨力农 (Amrinone) u 1978年上市，主要用于 对强心苷、利尿剂和血 管扩张治疗无效的严重心力衰竭，其可有效增加 心输出量和心脏指数。 u 有血小板下降、肝酶异常等副作用。 17 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 米力农（Mirinone）：1990年荷兰上市，对 PDE-的选择性更高，强心活性为氨力农的 1020倍，不良反应较少，且口服有效. 18 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 四、钙敏化药 u 特点：它并不增加Ca2+浓度，而是提高心脏 纤维丝对Ca2+的敏感性，增加心肌收缩蛋白 对Ca2+敏感性，改善心肌的功能。又称“收 缩蛋白Ca2+敏感性增强剂”。 19 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 匹莫苯（Pimobendan） u 1994年日本上市，苯并咪唑哒嗪酮衍生物。兼 有PDE-抑制和钙敏化作用。可口服，耐受性好 。 u 体内迅速代谢 (CH3OOH)，代谢物的活性更高 。 u 可用于急慢性心力衰竭。 20 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 总 结 强心药 强心苷类：洋地黄毒苷、地高辛 非强心 苷类 磷酸二酯酶抑制剂：米力农 受体激动剂动剂 ：多巴酚丁胺、扎莫特罗 钙敏化药：匹莫苯 21 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第二节 抗心律失常药物 Antiarrhythmic Drugs 22 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 心律失常是心动规律和频率的异常，心房和心 室正常的运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾 病。 u 心律失常分为心动过速和心动过缓两种类型， 后者可用阿托品或异丙肾上腺素治疗，本节主 要介绍用于心动过速型的抗心律失常药物。 一、抗心律失常药药物的作用机制 Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs 23 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 0相：除极，Na+快速 内流所致。 1相：快速复极初期， K+短暂外流所致。 2相：平坦期，缓慢复 极，Ca2+及少量 Na+经慢通道内流与K+外流所致。 3相：快速复极末期，K+外流所致。 4相：静息期(膜内负于膜外约90mV，处于极化状态) 03相的时程：动作电位时程（APD） 心肌动作电位图 24 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，通 过改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征， 其作用途径主要有以下四种： （1）降低自律性； （2）减少后除极与触发活动； （3）改变膜反应性而改变传导性； （4）改变有效不应期及动作电位时程而减少折返 。 25 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、抗心律失常药的分类 Classification of Antiarrhythmic Drugs u 沃恩威廉斯 (Vaughan Williams)分类类法： I类类：钠钠通道阻滞剂剂 A类类：(奎尼丁) B类类：(美西律) C类类：(氟卡尼) II类类：受体拮抗剂剂 (普萘萘洛尔) III类类：钾钾通道阻滞剂剂 (胺碘酮酮 ) IV类类：钙钙离子通道阻滞剂剂 (维维拉帕米) 26 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1. IA类类抗心律失常药药 u 常见的 IA类药物： 奎尼丁 双氢氢奎尼丁 普鲁鲁卡因胺 丙吡胺 西苯唑唑啉 吡美诺诺 27 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （1）奎尼丁（Quinidine） u 来源：从金鸡纳树皮中发现 的生物碱之一。 u 结构：喹啉环与奎宁环; （8R,9S） u 双氢奎尼丁双键还原，活性保持，毒性较大 。 u 作用机制：抑制钠通道的开放，延长通道失活恢 复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用 28 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 临床用途: 心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动 29 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （2）盐酸普鲁卡因胺 （Procainamide Hydrochloride） 生物电子等排原理。 u 用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和心房扑 动、快速型室性和房性心律失常等。 30 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （1）利多卡因（Lidocaine） u 为局麻型抗心律失常药 u 代谢：在体内大部分由肝脏代谢降解，主要生 成N-脱乙基产物，代谢物有治疗活性，但对 CNS的毒性较大。一般经静脉给药。 u 临床：用于治疗各种室性心律失常，安全有效 2. IB类抗心律失常药物 31 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （2）美西律（Meixletine） u 本品原是一个局麻药和抗惊厥药，后发现它有抗心律 失常作用，适于各种心律失常，可以口服。 32 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （1）醋酸氟卡尼 ( Flecainide Acetate ) u 化学名：()N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙 氧基)苯甲酰胺 u 结构中含有哌啶环，碱性较强，药用醋酸盐，为 白色结晶固体，能溶于水，在乙醇中溶解度更大 (300mg/ml，37) 3. IC类抗心律失常药物 33 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 醋酸氟卡尼临床用途 u 作用特点：广谱。 u 优点：抗心律失常作用强。 u 缺点：有严重的致心律失常作用。 34 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （2）普罗帕酮（Propafenone） u 化学名：1-2-2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基苯基-3-苯 基-1-丙酮 u 作用特点：有局麻和心肌细胞膜稳定作用，还有一 定的-受体拮抗和钙离子通道阻滞活性。用于室性 和室上性心律失常。口服吸收完全。耐受性良好。 35 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 普罗帕酮的合成 36 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 4. 钾通道阻滞剂 u 作用机理：选择性作用于心肌延迟整流钾通道， 延长动作电位时程，即延长二期平台期，从而减 慢心率。钾通道阻滞剂也被称为 类抗心律失常 药。 37 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 常见的钾通道阻滞剂 38 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （1）胺碘酮 (Amiodarone ) u 化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧 基-3,5-二碘苯基甲酮 盐酸盐 u 类白色或淡黄色结晶粉末，无臭无味。易溶于氯仿、 甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于水 39 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 药动学：口服吸收慢， 生物利用度低 (30%)， 蛋白结合率高达 95%， 起效慢，一般在一周左 右才出现作用，t1/2平均25天。注射效果好。 u 代谢： N-去乙基，保持活性。 u 临床用途：抗心绞痛，广谱抗心率失常； u 副作用：色素沉积，甲状腺功能紊乱，致癌。 40 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 合成 41 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （2）索他洛尔（Sotalol） u (R)-(-)-索他洛尔：-受体阻滞剂. u (R)-(-)-体和(S)-(+)-体均具有相似的K+通道阻滞 作用. 42 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 （3）多非利特（Dofetilide） u 通过过阻滞Ikr，使心房、心室和浦肯野纤维纤维 的复极 延迟迟，延长长APD和ERP，但不影响心脏传导脏传导 速度 。可治疗疗和预预防房性心律失常，如房颤颤、心房扑动动 和阵发阵发 性室上性心动过动过 速，维维持窦窦性节节律，也可 预预防室性心动过动过 速的发发生和降低心衰病人并发发症的 发发生率。 43 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 受体拮抗剂剂具有较较好的抗心律失常作用， 约约占所有抗心律失常药药物数目的一半，为为抗 心律失常的重要药药物。这类药这类药 物还还有良好的 抗高血压压和抗心绞绞痛作用。详见详见 第十三章。 5. 类类受体拮抗剂剂和类钙类钙 离子通道阻滞剂剂 u 许许多钙钙离子通道阻滞剂剂是抗心律失常药药的良 药药，临临床上常用的有维维拉帕米，地尔硫和 苄苄普地尔。已在第十四章介绍绍。 44 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 抗心律失常药物存在的普遍问题(或副作用) u 抗心律失常药物既能有效治疗心律失常，同时 又有潜在的致心律失常作用。药物抑制窦房结 功能或影响房室传导可致缓慢心律失常。但更 严重的是抗心律失常药物在治疗过程中出现的 新的或恶化的室性快速性心律失常。这些心律 失常间歇性出现却难以预料，严重威胁患者的 生命安全。 45 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 总 结 抗心律 失常药 I 类类 ： c类类明显显阻滞钠钠通道：普罗罗帕酮酮 a类类适度阻滞钠钠通道：奎尼丁 b类类轻轻度阻滞钠钠通道 ：利多卡因 IV类类：钙钙通道阻滞剂剂：维维拉帕米、苄苄普地尔 II类类：受体阻断剂剂：普萘萘洛尔 III类类：钾钾通道阻滞剂剂：胺碘酮酮、多非利特 46 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第三节 抗心绞痛药物 Antianginal Drugs 47 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 缺血性心脏病的主要症状为心绞痛，其原因多 为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发 作。氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠 脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞 痛的发作。 u 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 。 u 心绞痛分为：“稳定型”和“非稳定型” 48 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 根据化学结构和作用机理，分为四类 ： 一、硝酸酯及亚硝酸酯类 二、钙离子通道阻滞剂 三、-受体拮抗剂 四、部分脂肪酸氧化抑制剂 49 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、硝酸酯和亚硝酸酯类 (Nitrates and Nitrites) u 硝酸酯和亚硝酸酯类：应用历史最早的抗心绞 痛药物。 u 1857年，亚硝酸异戊酯（Amyl nitrite）引入 临床，至今已100多年。 50 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 目前在临床上使用的本类药物有10余种， 代表性的有： 51 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 作用机理：硝酸酯类药物生物转化生成 一氧化氮（NO）。 u NO具有高脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷 酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP） 的含量增加，进而松弛血管平滑肌，缓解心 绞痛。 u NO为内皮衍生的松弛因子(EDRF)，硝酸酯 可看作NO供体（NO-donor）。 52 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 硝酸甘油（Nitroglycerin） u 化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯； u 性状：浅黄色无臭带甜味的油状液体, 具挥发性和爆炸性。 u 用法：舌下含服，1-2分钟起效，救命药。 53 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 硝酸异山梨酯 (Isosorbide Dinitrate) 又名消心痛。 u 化学名：1,4：3,6-二脱水-D- 山梨醇-2,5-二硝酸酯； u 性状：白色结晶性粉末，遇强热会爆炸。 u 用法：可口服给药，15分钟起效，持续 5小时 。 舌下5分钟见效，持续 2小时。 54 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 适应症：冠心病的长期治疗，心绞痛的预防， 心梗后的康复治疗，肺高压。 5-单硝酸异山梨醇酯 (Isosorbide mononitrate) 55 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 硝酸异山梨醇酯和5-单硝酸异山梨醇酯的合成 56 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、钙离子通道阻滞剂（见第十四章） u 扩张血管，解除痉挛；同时减弱心肌收缩力和 心率，降低心肌需氧量；适用于各型心绞痛。 u 代表药物：硝苯地平，地尔硫 三、-受体拮抗剂（见第十三章） u 降低交感神经的兴奋性，使心率减慢，心肌收 缩力减弱，心脏耗氧量下降，从而达到预防和 缓解心绞痛的目的。 u 代表药物：美托洛尔、倍他洛尔 57 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 四、部分脂肪酸氧化抑制剂 58 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u pFOX （部分脂肪酸氧化）抑制剂使脂肪酸氧 化减少，同时使葡萄糖氧化增加。 u 由于葡萄糖氧化时消耗每一单位的氧产生的能 量比脂肪酸氧化高，从而使得在可利用的氧的 条件下，心脏能作更多的功，这样就可降低心 绞痛发作的可能性。 59 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 曲美他嗪（trimetazidine）：是一种代谢调 控类药物，为pFOX抑制剂。用于心绞痛和冠状 动脉综合症的治疗。 60 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 雷诺嗪（Ranolazine）：pFOX抑制剂，口服 后1 h内可达血浆峰浓度，绝对生物利用度为 35% 50%，大部分由CYP3A 酶代谢，少部 分由CYP2D6酶代谢，t1/2 1.4 1.9 h。临床上 用于预防或治疗慢性稳定型心绞痛，对心率、 血压无影响。 61 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 总 结 抗心绞绞 痛药药 硝酸酯酯及亚亚硝酸酯类酯类 ：硝酸甘油、硝酸异山梨酯酯 钙钙通道阻滞剂剂：硝苯地平、地尔硫 -受体阻断剂剂：美托洛尔、倍他洛尔 部分脂肪酸氧化抑制剂剂：曲美他嗪嗪、雷诺嗪诺嗪 62 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第四节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators 63 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 降血脂药：又称为抗动脉粥样硬化药。 u 动脉粥样硬化：是老年人的多发病，其病因和脂质 代谢紊乱和血脂过高关系密切。 64 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 65 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、血脂的化学和生物化学 The Chemistry and Biochemistry of Plasma Lipids u 血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三 酯、磷脂以及游离脂肪酸等组成。 u 血脂在血浆中通常和血浆中的蛋白质结合成可溶 性的复合物，称脂蛋白（Lipoproteins），与脂 蛋白结结合的蛋白为载为载 脂蛋白 (Apolipoproteins， Apo)。迄今已从血浆浆中分离出载载脂蛋白有18种之 多，主要有载载脂蛋白A、B、C、D和E五类类。 66 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 脂蛋白的分类类 u 乳糜微粒 (CM)，含有甘油三酯酯 (86%94%)、 胆固醇 (0.5%1%)、胆固醇酯酯 (1%3%)、磷脂 (3%8%)及少量载载脂蛋白。 u 极低密度脂蛋白 (VLDL)，含有5565的甘油三酯酯 、68胆固醇，1214胆固醇酯酯，1218磷 脂及510载载脂蛋白。 u 低密度脂蛋白 (LDL)含有510的胆固醇、3540 的胆固醇酯酯、2025的磷脂、812的甘油三 酯酯及2024载载脂蛋白。 u 高密度脂蛋白 (HDL)含有1418胆固醇酯酯、35 胆固醇、2030磷脂、36甘油三酯酯及45 50的载载脂蛋白 A、C和E。 67 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 人体高血脂症主要是极低密度脂蛋白（VLDL） 与低密度脂蛋白（LDL）增多. u 血浆浆中高密度脂蛋白（HDL）则则有利于预预防动动 脉粥样样硬化。 u 临临床上将：胆固醇 230mg/100ml、甘油三酯酯 140mg/100ml 统统称为为高血脂症。 u 高血脂症：分为为原发发性和继发继发 性。 u 原发发性高血脂症：可用降血脂药药物治疗疗。 68 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1. 胆固醇的合成和降解 u 胆固醇为体内细胞膜的重要成分，它的生物 合成是以乙酰辅酶A为起始原料进行的。 69 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 胆固醇在体内的代谢途径： 途径一：代谢形成各种内源性甾体激素； 途径二：代谢形成胆酸和其盐。 70 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2. 甘油三酯和磷酸酯的合成和代谢 u 甘油三酯：由3-甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶 A反应而得。 u 甘油三酯代谢：酯酶水解，释放脂肪酸经氧 化、柠檬酸循环、氧化磷酸化提供能量。 71 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 磷酸酯或磷酸甘油酯：为构成细胞膜和生成第 二信使的重要物质，是合成前列腺素而储藏脂 肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中间体。 72 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 3. 血脂来源及临床意义 血脂有两个来源： 食物摄取； 由肝、脂肪细胞以及其他组织合成释入 血液的内源性血脂。 73 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、血脂调节药物 （Plasma Lipids Regulators Drugs） 根据药物的作用效果可以把降血脂药物分为: (1) 主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 a. 胆汁酸结合树脂 b. 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 (2) 主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 a. 苯氧乙酸酯类 b. 烟酸类 74 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1. 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 （1）胆汁酸螯合剂 u 代表药物： 考来酰胺（Colestyramine）,1960s 考来替泊（Colestipol）,1977 u 为碱性阳离子交换树脂，口服不吸收，不溶解， 不代谢，在肠道内与胆汁酸形成络合物，随粪便 排出，从而减少胆汁酸的重吸收。 u 副作用：便秘, 腹胀 75 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 考来烯胺是由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交 联剂的聚合物，其分子量约为100万，分子中含 有大量季铵官能团，可与阴离子结合。 u 考来替泊是由四亚乙基戊胺与环氧氯丙烷缩合 的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团， 可与阴离子结合。 u 它们的pKa值均在910.5，可确保在肠道中以 离子形式存在。 76 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 胆汁酸结合树脂 77 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u HMG-CoA还原酶是肝脏合成胆固醇的全过程 限速酶。 （2）羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶 抑制剂 78 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 1976年，从两个不同青霉菌属分离得到同一种代 谢物，它对HMG-CoA的亲和性为对底物亲和性 的一万倍，这就是美伐他汀（Mevastatin）：第 一个HMG-CoA还原酶抑制剂。 u几年后，从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到结构 类似的洛伐他汀（Lovastatin）。1987年上市 79 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 由洛伐他汀通 过过半合成而得 由美伐他汀通过过 生物转转化而得 80 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 81 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂： 横纹肌溶解 82 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 作用机理 83 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 构效关系 84 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 为一前药，在体内水解为羟基酸衍生物而起效。 u 洛伐他汀等天然他汀类药物降脂作用明显，耐受 性良好，无严重不良反应。 洛伐他汀（Lovastatin） u化学名：(1S,3R,7S,8S,8aR )-8- 2-(2R,4R )-4-羟羟基-6-氧噁烷烷-2 -基乙基-3,7-二甲基- 1,2,3,7,8,8-六氢萘氢萘 -1-基(2S )-2 -甲基丁酸酯酯 85 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 86 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 含2个手性碳，四个光学异构 体，以(3R, 5S)活性最强。 u 化学名：(3R. 5S, 6E)-7-3-(4 -氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚- 2-基-3, 5-二羟基庚-6 -烯酸钠 氟伐他汀（Fluvastatin） u 口服吸收快而完全，蛋白结合率较高。除了强降 脂作用外，还有抗动脉粥样硬化的功能，降低冠心 病发病率和死亡率。 87 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 机理：通过抑制胆固醇在 肠内的吸收来降低脂质， 用来治疗高胆固醇血症。 （3）胆固醇吸收抑制剂 依泽替米贝 (Ezetimibe) u本品口服吸收迅速，主要与葡萄糖醛酸结合成苷， 血浆蛋白结合率超过90%，约78%以原型经粪便排泄 ，约11%以葡萄糖醛酸