慢性乙型肝炎口服抗病毒药物的安全性课件

慢性乙型肝炎口服抗病毒 药物的安全性 主要内容 u为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 u核苷（酸）类似物副作用发生机制 u核苷（酸）类似物的副作用 u核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 药品严重不良反应 药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应: 1.引起死亡; 2.致癌、致畸、致出生缺陷; 3.对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残; 4.对器官功能产生永久损伤; 5.导致住院或住院时间延长。 药物不良反应的危害 v 在我国不合理用药占用药总数的1126% v 我国每年有5000多万人次住院，其中因药 物不良反应住院的有250多万，因此死亡 者近20万 v 药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细 胞突变等药源性疾病的发病率已达30% WHO 2004 近年严重的食品药品安全性事件 “万洛”事件 山西疫苗事件 慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 以持续的方式抑制病毒复制以持续的方式抑制病毒复制 延缓疾病向肝硬化和肝癌进展延缓疾病向肝硬化和肝癌进展 延长患者生存期，改善生活质量延长患者生存期，改善生活质量1-3 1-3 慢性乙肝抗病毒治疗的终点：慢性乙肝抗病毒治疗的终点： HBeAg HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：阳性慢性乙型肝炎：HBeAgHBeAg转换转换 HBeAg HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：阴性慢性乙型肝炎：HBsAgHBsAg消失消失 1. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-351. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-35 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 20082. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 2008 3. EASL Clinical Practice Guidelines. 3. EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolJ Hepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242. 长期抗病毒治疗需兼顾疗效和安全性 长期疗效长期安全性 主要内容 u为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 u核苷（酸）类似物副作用发生机制 u核苷（酸）类似物的副作用 u核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 核苷（酸）类似物不良反应发生机制 线粒体毒性线粒体毒性 代谢途径代谢途径 线粒体毒性的相关不良反应 CK升高及肌病 周围神经病 肝脏脂肪变性 高乳酸血症和乳酸酸中毒 横纹肌溶解 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 代谢途径 n所有核苷（酸）类似物均主要经肾脏代谢。 n相关不良反应为肾毒性 主要内容 u为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 u核苷（酸）类似物副作用发生机制 u核苷（酸）类似物的副作用 u核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 1515 由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究 引起对引起对OAVOAV治疗安全性的再思考治疗安全性的再思考 QUASH QUASH 研究终止研究终止 克拉夫定从韩国撤药克拉夫定从韩国撤药 Jung Im Seok, et al. Hepatology 2009; 49: 2080-2086. 肾毒性肾毒性 剂量依赖性毒性：剂量依赖性毒性： 常见于高剂量常见于高剂量ADV ADV ，在，在30mg/d30mg/d治疗时，肾毒治疗时，肾毒 性的发生率为性的发生率为22%50%22%50%，用药，用药412412个月后出现个月后出现 血清肌酐水平血清肌酐水平、血磷水平、血磷水平。 10mg/d10mg/d的剂量是安全的，治疗的剂量是安全的，治疗5 5年其肾毒性的年其肾毒性的 发生率为发生率为3%8%3%8% 肾毒性主要为近端肾小管损害。肾毒性主要为近端肾小管损害。 临床表现为临床表现为FanconiFanconi样肾小管性酸中毒。样肾小管性酸中毒。 Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 乳酸中毒乳酸中毒 在肝功能受损的患者中在肝功能受损的患者中 ，采用，采用ETVETV治疗时，可能治疗时，可能 会导致乳酸酸中毒。会导致乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒发生在开始乳酸酸中毒发生在开始 ETVETV治疗后治疗后4 4240240天内。天内。 对于病情较重的肝硬化对于病情较重的肝硬化 患者（如患者（如MELD MELD 评分评分20 20 ），），ETVETV治疗更易发生酸治疗更易发生酸 中毒。中毒。 乳酸酸中毒：乳酸乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.3540-200 mg/dL, pH 7.02-7.35 1. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 * * 无乳酸酸中毒无乳酸酸中毒 肝功能受肝功能受损损损损 MELDMELD评评评评分分 2020CK正正 常上限常上限7 7倍）的患者比例显著升高，为倍）的患者比例显著升高，为12.9%12.9% 1 1 。 在替比夫定治疗的在替比夫定治疗的680680名慢乙肝患者中，名慢乙肝患者中， 1616例例 （2.4%2.4%）因出现肌病而终止治疗，出现在替比）因出现肌病而终止治疗，出现在替比 夫定治疗夫定治疗300300天后天后 2 2 。 1.Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 2.Brown et al Hepatology 2007;46(No4 Suppl1):655A (abst 940) 患者 （%） 阿德福韦酯韦酯 的 临临床试验试验 1 恩替卡韦韦的 临临床试验试验 2 替比夫定的 临临床试验试验 3 ADV安慰剂剂ETVLAMLdTLAM N=294N=228N=679N=668N=680N=687 肌酸激酶77N.D.N.D.93 1 Approved PI of ADV. 3-4 级CK升高 4 X ULN. 2 Approved PI of ETV. 3 Approved PI of Sebivo. 3-4 级CK升高 7 X ULN. 核苷(酸)类似物治疗组中的CK升高 核苷（酸）类似物临床试验中关于核苷（酸）类似物临床试验中关于3-43-4级级CKCK升高的数据升高的数据 . 4 周围神经病周围神经病 替比夫定与替比夫定与PEGIFNPEGIFN-2a-2a联合治疗，联合治疗，17%17%发生发生 中重度周围神经病变中重度周围神经病变 1 1 如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。 如果确认有外周神经病变发生应立即停药如果确认有外周神经病变发生应立即停药 2 2 。 1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 致癌性致癌性 临床前期试验中发现，随着高剂量临床前期试验中发现，随着高剂量ETVETV给给 药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高 于安慰剂组于安慰剂组 。 在在Sprague DawleySprague Dawley大鼠和大鼠和CD-1CD-1小鼠中进行小鼠中进行 的恩替卡韦致癌性研究中，均发现肿瘤发的恩替卡韦致癌性研究中，均发现肿瘤发 病率升高病率升高1 1 。 但与人类的相关性尚不清楚但与人类的相关性尚不清楚1 1 。 1. FDA Antiviral Drug Advisory Committee Recommends Unanymously to Approve Entecavir for Hepatitis B. / Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 其他不良反应其他不良反应 横纹肌溶解横纹肌溶解 肝脏脂肪变性肝脏脂肪变性 主要内容 u为何要关注核苷（酸）类似物的安全性 u核苷（酸）类似物副作用发生机制 u核苷（酸）类似物的副作用 u核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性 人类在妊娠期间使用抗病毒治疗的药物经验主要来自拉米夫定。超过 4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。尽管FDA把拉米夫定的 妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.22.4%） ，并不高于背景人群的出生缺陷率。 在FDA定为B级的两个药物中，只有替诺福韦是根据人类暴露的数据进 行评定的。 NIH把LMV的妊娠分级调级调 整为为B级级 抗病毒药物妊娠分级 LMVC ADVC ETVC TDFB LDTB 抗病毒药物妊娠分级 LMVB ADVC ETVC TDFB LDTB Tram T. Tran. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009; 76 ,sup3 :s25-s29 Jay H. Hoofnagle, et al. Hepatology, 2007;Vol. 45( 4):1056-1075 拉米夫定拉米夫定唯一获得治疗唯一获得治疗 儿童慢性乙肝儿童慢性乙肝适应症的核苷适应症的核苷( (酸酸) )类似物类似物 288288例例CHBCHB患儿（患儿（2 21818岁）参与，疗程长达岁）参与，疗程长达3 3年年 安全性分析显示，无拉米夫定相关安全性分析显示，无拉米夫定相关SAESAE发生发生 因此，因此，CHBCHB患儿拉米夫定治疗患儿拉米夫定治疗3 3年是安全有效的年是安全有效的 Jonas MM, et al. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of Jonas MM, et al. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20-27.therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20-27. 研究者研究者患者数患者数疗程疗程安全性安全性 Yao FYYao FY， 20002000 1 1 13131818个月个月 无严重不良无严重不良 反应反应 Nishida TNishida T， 20082008 2 2 43433636个月个月 无严重不良无严重不良 反应反应 拉米夫定治疗拉米夫定治疗 失代偿性肝硬化患者安全性良好失代偿性肝硬化患者安全性良好 1.Yao FY et al. J Hepatology 2000;33:301-307 2.Nishida T et al. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 794-803 研究者研究者患患 者者 数数 HBeAHBeA g(-)g(-) 肝硬肝硬 化化 比例比例 疗程疗程 （中位数（中位数 ） 肌酐升高肌酐升高 0.5 0.5 ml/dlml/dl Themistoklis G Themistoklis G VassiliadisVassiliadis， 20092009 1 1 4545100%100%47%47%5353个月个月0%0% Hiromi YatsujiHiromi Yatsuji ，20082008 2 2 13213240%40%31%31%2828个月个月3% 3% Peters, 2004Peters, 2004 3 3 20203%3%NANA1212个月个月0%0% 1. Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31 2 Vassiliadis T et al, JGH 2009:DOI 10.1111/j.1440-1746.2009.05952.x. 3. Peters M et al, Gastroenterology 2004;126:91-101. 拉米夫定+ADV联合治疗安全性良好 口服抗病毒药物的安全性总览 拉米夫定恩替卡韦韦替比夫定阿德福韦韦 长长期安全性报报道10年5年4年5年 孕妇妇使用报报道妊娠B级级 儿童使用报报道 动动物致癌性 乳酸酸中毒 严严重CK升高 周围围神经经病 与干扰扰素 合用 潜在肾肾毒性 1.Fontana RJ. Hepatology.