糖尿病口服药物治疗课件_2

口服降糖药物的应用 河北省人民医院内分泌科 马博清 中国20岁以上成年人糖尿病患病率（2007年 6月2008年5月） 患病率（%） Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101 20岁以上成人糖尿病的患病率已达到9.7% 中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率 中国糖尿病健康管理调查 2004 l华北、华南、华东、华西和东北5 个地 区49 家市级中心医院 l参与分析的患者 2248 例 中国糖尿病健康管理调查调查 2006 中国18个城市60家医院登记记治疗疗超过过 12个月的糖尿病患者 参与分析的患者 2702 例 Pan CY. Cur Med Res Opin. 25: 34, 2009 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004 达标率（%） 25.9% 29.5% 44.6% 0 10% 20% 30% 40% 50% 7.5% 达标率（%） 26.8% 28.3% 0 10% 20% 30% 40% 50% 8% 41.1% 平均HbA1c：7.6% 平均HbA1c：7.7% 糖尿病综合管理的五驾马车 药物治疗 l控制高血糖 l控制高血压 l改善血脂异常 l阿司匹林治疗 控制高血糖药物分类 降血糖药药：磺脲类脲类 可引起低血糖 非磺脲类脲类 促泌剂剂 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛岛素 抗高血糖药药物：双胍类类：二甲双胍 单单独应应用不引起低血 糖 噻唑烷噻唑烷 二酮酮：罗罗格列酮酮、吡格列酮酮 糖苷酶抑制剂剂：阿卡波糖（拜唐苹 ） 伏格列波糖（倍欣） 新型降糖药药GLP-1类类似物 DPP-IV 抑制剂剂 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制 磺脲类(SU) 刺激胰岛-细胞 分泌胰岛素，改善 相对不足状态 减少肝糖的输出 兼胰外作用,提高 胰岛素敏感性 SU直接阻 断KATP通道 胰岛素 释放 电压依赖 性Ca+通 道开放 KATP通 道关闭 胰岛细胞 Ca+ - 40mV SUR 胰岛素 颗粒 肝糖输出 血糖 葡萄糖 GLUT4 糖酵解糖原 葡萄糖 糖异生 糖原分解 外周葡萄 糖摄取 + KATP的结构 KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功能单位 ，即（SURx/Kir6. x）4 1.第一代：D860，氯磺丙脲 2.第二代： 优降糖（格列本脲）2.5-15mg/日 美吡哒（格列吡嗪）5 - 30mg/日 瑞易宁（控释片）5 - 20mg/日 达美康（格列齐特）80 - 320mg/日 达美康缓释片 30-120mg/日 糖适平（格列喹酮）30 - 180mg/日 3.第三代？格列美脲（亚莫利）1-6mg/日 磺脲类 磺脲类药物（sulfonylureas, SU） 适应证： A. 胰岛功能尚存的非肥胖T2DM B. 肥胖的2型糖尿病患者应用双胍类药物治疗后血糖 控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者 C. 年龄40岁、病程5年、空腹血糖10 mmol/L时 效果较好。 磺脲类药物（sulfonylureas, SU） 禁忌证： A. 1型糖尿病 B. 2型糖尿病合并严重感染、DKA、HHS等，大手术 围手术期时应暂停SU，改为胰岛素治疗 C. 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不 全时 D. 2型糖尿病有酮症倾向者 E. 妊娠或哺乳期糖尿病患者 磺脲类药物的副作用 低血糖反应（最常见且重要） 皮肤过敏反应 消化系统 消化道症状和肝脏损伤 体重增加 心血管系统 高胰岛素血症和肥胖 阻断ATP敏感的钾通道 磺脲类药物受体存在的部位 SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞 SUR2A/Kir 6.2 心脏 SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. KATP 通道的生理作用 存在部位 胰岛细胞 心肌细胞 血管平滑肌细 胞 刺激状态 血糖浓度增加 时关闭 缺血和缺氧状 态下开放 作用 胰岛素分泌 1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 缺血预适应 血管扩张 From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855. KATP通道的 基础状态 开放 关闭 关闭 缺血和缺氧状 态下开放 缺 血 预 适 应 现 象 心外膜上一根动脉的长时间堵塞 造成心肌梗塞 同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后 的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血 预适应现象） 常用磺脲类降糖药 片剂量片剂量 最大剂量最大剂量 作用时间作用时间 肾排泄肾排泄 最强最强 半衰期半衰期 优降糖优降糖 2.5 15 16-24 50 2-6 2.5 15 16-24 50 2-6 10-1610-16 美吡哒美吡哒 5 30 12-24 89 1.5-2 3-65 30 12-24 89 1.5-2 3-6 达美康达美康 80 240 12-24 80 5 10-1280 240 12-24 80 5 10-12 糖适平糖适平 30 180 8-10 30 180 8-10 5 5 2-3 1-2 2-3 1-2 亚莫利亚莫利 2 8 10-20 60 2-3 5-82 8 10-20 60 2-3 5-8 磺脲类药物失效 原发性失效 未服过磺脲类的患者，严格控制饮食和运动， 用至最大量，4-6周仍效果不佳，空腹大于 14mmol/l，占5% 继发性失效 原用过药物有效控制，1-3年后失效者，每日 应用最大剂量的磺脲类降糖药,疗程3个月，空腹血 糖仍10mmolL,每年5-10% 磺脲类药物失效的处理 改用另一种第二代磺脲类药物 改用或加用二甲双胍 加用葡萄糖苷酶抑制剂 加用胰岛素增敏剂 改用或联合应用胰岛素 LADA 尽量改用胰岛素 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 非磺脲类药物作用机理 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD） Kir 6.2 K+通道关闭 胰岛素释放 非磺脲类胰岛素促泌剂 （餐时血糖调节剂） l 与磺脲类的相似点：有促进胰岛素分泌的作用 主要特点：快速促进胰岛素分泌 l 与磺脲类的区别是： 药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。 品种及剂量 瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日 那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药 药代动力学 瑞格列奈 血糖峰值：30分钟左右 半 衰 期：30-60分钟 血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟 餐后血糖下降开始时间：45分钟 持续时间：约4小时 特点 l避免24小时连续刺激胰岛素分泌 l低血糖较少，为2.4%， l一般不产生夜间低血糖 l体重增加不明显 轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯 一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者 中安全使用口服药物 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 双胍类双胍类药物的作用机制药物的作用机制 双胍类 通过抑制肝糖原异生及分解 减少肝糖输出 增加骨骼肌对葡萄糖的摄取 和利用 增加糖的无氧酵解 抑制肠道对葡萄糖的吸收速 率 制剂 苯乙双胍 二甲双胍（MET） MET 血糖 糖异生 MET 糖原分解 葡萄糖 淀粉 MET 葡萄糖 葡萄糖 葡萄糖摄取 （肌肉） MET 糖酵解 糖原 + + 葡萄糖产生 （肝脏） 葡萄糖吸收 （肠道） + + + + 二甲双胍适应症 2型糖尿病，肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜； 磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药 ； 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定， 辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰 岛素用量。 双胍类（Biguanides） 苯乙双胍（降糖灵） 我国以往采用，目前已较少应用， 应用不慎，可引起乳酸性酸中毒； 二甲双胍（格华止，美迪康，迪化糖定） 为目前国际、国内主要应用的双胍类， 引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕。 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量，每次250mg 日服23次，餐中服 告知病人有可能出现消化道反应， 经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人减量。 二甲双胍副作用 最常见的为胃肠道反应 口干苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹胀； 最严重的为乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕。 偶有过敏反应 皮肤红斑、荨麻疹等。 二甲双胍治疗的禁忌症 l肾功能下降，血肌酐男性1.5mg/dl（132 umol/L），女性1.4mg/dl （123 umol/L） 。 l需要药物治疗的充血性心力衰竭。 l年龄80岁。 l肝脏疾患。 l长期酗酒者。 l脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病。 l静脉注射造影剂期间。 JOSLIN糖尿病学第14版 双胍类药物临床适应征 临床应用适应征： T2DM， 超重/肥胖者的一线用药 IGT T1DM：在胰岛素基础上用 多囊卵巢综合征 代谢综合征 双胍类禁忌症 禁用于: l DM 急性并发症 l心衰、肝肾功能不全、缺氧状态 l孕妇和哺乳期妇女 l线粒体糖尿病（抑制线粒体氧化还原） l老年患者慎用 l使用静脉碘造影剂前停用 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 -糖苷酶抑制剂 淀粉 多糖 单糖 （葡萄 糖、果糖） 血液 主要作用：抑制糖苷酶活性，延缓肠道 对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳。 糖苷酶 淀粉酶 （小肠上段） -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - 剂量及用法 1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日 2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日 餐前即刻或吃第一口饭时嚼服 不良反应 腹胀、胀气、腹泻、排气过多 一般不产生低血糖 与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖或静注葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 副作用和使用注意 1.第一口饭同时嚼服，不吃饭不服 2.联合用药出现低血糖时，必须用葡萄糖纠正 3.胃肠道反应小剂量开始，逐渐加量 4.不能与消化酶同服 5.饮食中应有一定量的碳水化合物 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类） 1. 噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减 肥 2.曲格列酮：1997年FDA批准 2000年3月FDA停用（肝毒性作用 ） 3.罗格列酮（文迪雅，Avandia）， 1999年FDA批准 4.吡格列酮（艾汀，Actos） 1999年FDA批准 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷 二酮类 Cusi, 1999 uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 = = 葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成 uu 脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出 uu leptinleptin 和和 TNF-a TNF-a 活性活性 血浆血浆 FFAFFA Muscle 肌肉肌肉 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生 保护保护 细胞功能细胞功能 - -细胞细胞 肝脏肝脏 脂肪细胞脂肪细胞 激活PPAR受体 GLUT- 4 制剂 - 曲格列酮 - 罗格列酮 - 吡格列酮 I R 糖、脂毒性 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物的适应症及效果 治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素 合用； 降低空腹及餐后血糖； 单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药 合用，HbA1c下降更多。 罗格列酮副作用及禁忌症 常见副作用为头痛、头晕、水肿等。 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能-患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少 起效较慢，2-3周后血糖开始下降 多囊卵巢者使用，可能受孕 噻唑烷二酮类药物与水肿 l几个大型临床试验发现：应用RGZ和PGZ水肿发 生率为3.07.5%，而安慰剂或其它口服降糖药 组为1.02.5% l当TZD与胰岛素合用时水肿发生率为14.7 15.3%,而单用胰岛素组为5.47.0% lTZD相关性水肿为剂量依赖性，常发生于合用胰 岛素的病人。 Mudaliar S,et al.Endocr Pract.2003,9:406-416 水肿的病理机制 主要发生机制是TZD激活肾集合管的过 氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR）， 使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水 钠重吸收增加，导致周围性水肿。 中国医学论坛报，2007-9-6：C7 水肿的处理 l观察 l加用利尿剂 如醛固酮拮抗剂（螺内酯）可使水肿消退； 氢氯噻嗪 l减少TZD剂量 l必要时停用TZD l低盐饮食； Niemeyer NV.Pharmacotherapy.2002,22:924-929 中国医学论坛报，2007-9-6：C7 马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮 分 类 通用名 常用 商品名 规格 (mg/片 常用剂量范围(非 最大剂量)请注意 个体化 主要不良 反应 格 列 酮 类 罗格列酮文迪亚4 每次12片;1日1 次 体重增加 、水肿、 增加心衰 发生的危 险 吡格列酮 艾汀 艾可拓 15 每次12片;1日1 次 口服降糖药的种类 磺脲类 2.非磺脲类胰岛素促泌 剂 3.双胍类 4.- 糖苷酶抑制剂 5.胰岛素增敏剂 6.DPP-IV抑制剂 GLP1的降糖机理 l胰高血糖素样肽(GLP-1)是营养物质进入胃肠道后刺激 胃肠道所产生的肠促胰岛素中的一种。食物进入十二 指肠后，小肠的L细胞分泌GLP-1，其具有刺激胰岛素 分泌的功能。 GLP-1可以被体内的二肽基肽酶（ DPP ）分解，半衰期分钟 以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂剂 DPP-4 酶 GLP-1 类类似物 DPP-抑制剂 l该药通过抑制DPP-，延长内源性GLP-1的半 衰期，每日口服一次，就可保持GLP-1的浓度 ，达到相应的药理作用 lSitangliptin (Januva) 于年经 批准，在美国上市用于型糖尿病禁用 于型糖尿病和有糖尿病酮症酸中毒的病人 饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或 格列奈类（两者之一）、-糖苷酶 抑制剂 加用胰岛素 非超重患者 3个月后HbA1c6.5% BMI6.5% 3个月后HbA1c6.5% BMI24 中国糖尿病治疗防治指南-2007 单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素 2型糖尿病联合疗法的原则 口服药物的联合应用 促进胰岛素分泌制剂 （磺酰脲类、餐时血糖调节剂） -糖苷酶抑制剂 双胍