糖尿病非胰岛素治疗20130301ppt课件

糖尿病非胰岛素治疗 治疗 2 型糖尿病的科学基础 目录 2型糖尿病的口服降糖药物 口服降糖药物的作用 口服降糖药物的联合应用 2 2型糖尿病的主要病理生理缺陷 肝脏葡萄 糖输出 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取 胰高血糖素 (细胞) 胰岛素 (细胞) 胰腺 肝脏 高血糖 胰岛细胞功能障碍 肌肉 脂肪 组织 3 2型糖尿病是进展性疾病 西方人群 年 血糖(mmol/L)相对功能 -10-5051015202530 2.8 5.6 8.3 11.1 14 17 19 胰岛素抵抗 胰岛素水平 空腹血糖 餐后血糖 发病 糖尿病 糖尿病前期 代谢综合症 0 50 100 150 200 250 -15 肠促胰素水平 细胞功能 4 2型糖尿病是进展性疾病 亚洲人群 年年 血糖血糖(mmol/L)(mmol/L) 相对功能相对功能 ( () ) -10-10-5-5 0 0 5 5 10101515202025253030 4 4 5.55.5 8.58.5 1111 1414 1717 1919 胰岛素水平 空腹血糖 餐后血糖 发病 糖尿病 糖尿病前期 代谢综合症 0 0 5050 100100 150150 200200 250250 -15-15 肠促胰岛素水平 胰岛素抵抗 - 细胞功能 胰岛素水平较低 诊断时 GLP - 1 正常 水平 受损的 细胞 5 随着病程进展需要进行药物干预 2型糖尿病进程 的风险因素 糖代谢参数 时间 糖尿病前期糖尿病 血糖 药物治疗需求 糖尿病并发症 体重 心血管风险 低血糖风险 细胞功能 诊断糖尿病 6 口服降糖药体内主要的作用靶点 胰岛素抵抗 二甲双胍 胰岛素分泌 磺脲类 胰岛素抵抗 TZDs 胰腺胰腺 肝脏肝脏 肝脏肝脏 肌肉，脂肪肌肉，脂肪 DPP-4抑制剂 胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰高糖素 葡萄糖生成 胰腺胰腺 肌肉，脂肪肌肉，脂肪 肌肉，肝脏肌肉，肝脏 肠促胰岛激素 GLP-1 GIP 9 目录 2型糖尿病的口服降糖药物 口服降糖药物的作用 口服降糖药物的联合应用 10 2型糖尿病降糖药物的作用机制 -糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物在肠道的吸收 噻唑烷二酮 增加骨骼肌摄取葡萄糖，减 少脂肪组织分解 磺脲类 刺激胰岛细胞分泌胰岛 素增加 双胍类 (二甲双胍) 增加肌肉组织摄取葡萄糖， 减少肝糖原分解和糖异生 格列奈类 刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加 DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高 内源性GLP-1和GIP的水平 11 口服降糖药的分类 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂 促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 非促胰岛素分泌剂 12 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 13 生活方式干预 生活方式干预 一线药物治疗 二甲双胍-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂 二线药物治疗 胰岛岛素促分泌剂剂 或-糖苷酶抑制剂剂 噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂 如血糖控制不达标(HbA1c7.0%)则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 磺脲类胰岛素促泌剂 1971 格列吡嗪 1979 格列齐特 19951995 亚莫利亚莫利 1969 格列苯脲 1975 格列喹酮 1954 甲苯磺丁脲 磺脲类药物发展史 亚莫利特点 亚亚莫利独特的结结合位点，与传统传统 磺脲类脲类 不同 与众不同的双重作用机制 GREAT研究 HbA1C 下降 2.5% 基线治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患者) 一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究 评估亚莫利作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性 研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者 2011年4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流 亚莫利单药起始治疗强效降糖，全面降低 T2DM 患者血糖三大指标 随机双盲、平行对照、多中心的研究 纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不 佳的型糖尿病患者 随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年 结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降 低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低 在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究 血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿 病患者 严重低血糖：血糖30kg/m2 体重的平均变化（%） * *# -1.9 -2.9 -3 -5 -4 -3 -2 -1 4个月12个月18个月 体 重 变 化 均 值 (kg) 一项开放式、非对照的监测性研究 纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访，接受亚莫利0.5-4mg/d治疗 1.5年 Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9. 亚莫利对体重影响小 起始剂量 1-2周 1-2周 1-2周 * * * 1-2周 * * 可根据血糖监测结果调 整剂量 * 最大日治疗剂量为6mg 优化剂量为4mg/天 亚莫利的优化治疗方案 n=2702 Pan c,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45 二甲双胍+磺脲类是我国最常用的OAD联合方案 一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了亚莫利与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗 的疗效和安全性 研究纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG 7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者随机接受二 甲双胍安慰剂(75例)、亚莫利安慰剂(150例)或亚莫利二甲双胍(147例)治疗，共20周 A1C自基线的变(%) 血糖自基线的变化(mmol/L) 3.0 2.0 1.0 0 -1.0 -2.0 -3.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 1.8* 0.8 2.6* 1.1 0.74* 0.07 A1C FPGPPG 亚莫利 1-6mg qd + 二甲双胍 850mg tid 二甲双胍 850mg tid +安慰剂 *两组相比：P 0.001 Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34 联合二甲双胍，亚莫利降糖效果更显著 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 24 双胍类药物作用机制 减少胰岛素分泌负担 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 肝脏 25 可有效和持续的治疗 可降低心血管事件 (CV) 发生风险 (UKPDS) 可适度减轻体重和改善血脂 多年的经验 花费较低 联合治疗也有效 有多种组合片剂 可能降低癌症发生风险 Kahn et al., NEJM 2006; 355:2427-2443 UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865 Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777 ADA/EASD指南和中国2型糖尿病指南（2010版）均推荐 二甲双胍作为2型糖尿病的一线选择之一。 原因 降糖外的额外获益 二甲双胍指南推荐的一线选择之一 -19 - 31 - 41 - 78 - 62 -80 -60 -40 -20 0 500 mg1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg FPG 的变化 (mg/dL) 二甲双胍剂量 Garber et al., Am J Med, 1997 FPG 的变化 (mmol/L) -4.4 -2.2 -2.2 -1.1 0 二甲双胍的剂量效应 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 28 p作用机制 关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌 p作用特点 作用快而短暂（24小时内），快速降低餐后血糖 p种类 瑞格列奈苯甲酸衍生物 那格列奈氨基酸衍生物 格列奈类：胰岛素促泌剂 格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌 洪洁,宁光等，中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期 格列奈类 vs 磺脲类 瑞格列奈片 格列吡嗪速释片 格列吡嗪控释片 格列本脲 安慰剂 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 31 -糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - 寡糖或双糖 多糖 单糖 32 糖苷酶抑制剂 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收缓慢的消化吸收 糖 饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收 血 糖 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 时间 时间 糖 正常糖吸收的模式服用糖苷酶抑制剂后 糖吸收延迟的模式 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 34 PPARg g 激活基因 表达 细胞信号 细胞核内 脂肪组织 从内脏移位到 皮下脂肪 降低 FFA 水平 （减少胰岛素抵抗） 血管 降低血压 减轻炎症反应 TZD 肌肉 增加葡萄糖摄取及处理 肝 减少葡萄糖生成 胰腺 改善 细胞功能 血脂 吡格列酮：TG，HDL 罗格列酮：LDL, HDL Simonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 对充血性心力衰竭的黑框警告 观察患者的迅速增加的体重， 水肿，呼吸困难 周围水肿 临床试验中 2-7 的受试者 女性和男性骨折风险增加 手、腕、臀部 Grey et al., J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:13051310 Meier et al., Arch Intern Med 2008; 168:820-825 罗格列酮已在欧盟 撤市，美国和中国 目前使用严格受限 噻唑烷二酮类不良反应和安全性 磺脲类 双胍类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 噻唑烷 二酮类 DPP-4 抑制剂 37 GLP-1在人体中作用 刺激胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 减缓胃排空 改善胰岛素敏感性 减少食物摄取 摄取食物 长期影响： 动物实验证明，促进细胞增殖和维持细胞功能 38 肠促胰岛激素 调节胰岛素和胰高血糖素水平 胰腺肠 营养物质信号 葡萄糖 激素信号 GLP-1 GIP 胰高血糖素 （GLP-1） 胰岛素 （GLP-1,GIP） 神经信号 细胞 细胞 注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 39 以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4酶 抑制剂 DPP-4 酶 GLP-1 类似物 40 pDPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解 DPP-4抑制剂是新型降糖药物 GLP-1 DPP-4 GLP-1无活性产物 DPP-4抑制剂 41 DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物 作用机制 抑制内源性肠促胰岛激素降解 以增加其水平 合成肽， 有类似肠促胰岛激 素的作用 促进胰岛素分泌+ 降低胰高血糖素+ 恶心/ 呕吐-+ 体重减轻-+ 给药途径口服注射 DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异 42 p单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加 体重 p在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来 减少药物剂量 DPP-4抑制剂使用注意 43 目录 2型糖尿病的口服降糖药物 口服降糖药物的作用 口服降糖药物的联合应用 44 Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care. 2012;35:1364-78 ADA/EASD指南 确诊时：生活方式干预+二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮DDP-4抑制剂GLP-1受体激 动剂 基础胰岛素 二甲双胍 + 磺脲类+ 噻唑烷二酮 或 DDP-4抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 胰岛素 二甲双胍 + 噻唑烷二酮+ 磺脲类 或 DDP-4抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 胰岛素 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + DDP-4抑制剂 + 磺脲类 或 噻唑烷二酮 或 胰岛素 GLP-1受体激动剂 + 磺脲类 或 噻唑烷二酮 或 胰岛素 基础胰岛素+ 噻唑烷二酮 或 DDP-4抑制剂