第四章脂质代谢2016ppt课件

目录目录 第四章第四章 脂质代谢 Metabolism of Lipid 定义：脂类是脂肪(fat)及类脂(lipoid) 的总称，是一类不溶于水而易溶于有 机溶剂，并能为机体利用的有机化合 物。 脂类的主要生理功能是储存能量及氧 化供能。 脂质分类与命名及其功能 The Classification, Naming and Function of Fatty Acids 第一节 一. 脂肪 二. 类脂 X=胆碱、水、乙醇 胺、 丝氨酸、甘 油、肌醇、磷脂 酰甘油等。 甘油磷脂 鞘磷脂 FA PiX 鞘氨醇 (一) 类脂 (二) 胆固醇(cholesterol) 固醇共同结构： 环戊烷多氢菲 （一）脂肪酸的分类类 根据其碳链长链长 度分为为短链链、中链链和长链长链 脂酸 碳链长度10的脂酸称为短链脂酸 将碳链长度20的脂酸称为长链脂酸 三. 脂肪酸的分类及命名 据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱 和脂酸 1.饱和脂酸的碳链不含双键 饱和脂酸以乙酸(CH3-COOH)为基本结构 ，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲 基(-CH2-)的数目不同。 2.不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键 单不饱和脂酸(monounsaturated fatty acid) 多不饱和脂酸(polyunsaturated fatty acid) 不饱和脂酸的双键位置不同分属于 -3、-6、-7和-9簇 簇母体不饱和脂酸结 构 -7软油酸9-16:1 -9油酸9-18:1 -6亚油酸9,12-18:2 -3亚麻酸9,12,15-18:3 同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花 生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。但-3、-6 和-9簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。 动物只能合成-9及-7系的多不饱和脂酸，不能 合成-6及-3系多不饱和脂酸。 编码体系 从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。 或n编码体系 从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。 n系统命名法 标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置 。 （二）脂肪酸的命名 哺乳动物不饱和脂酸按(或n)编码体系分类 族母体脂酸 -7(n-7)软油酸(16：1，-7) -9(n-9)油酸(18：1，-9) -6(n-6)亚油酸(18：2，-6，9) -3(n-3)-亚麻酸(18：3，-3，6，9) 常见脂肪酸的名称和编号系统 常见脂肪酸的名称和编号系统 四.几种多不饱和脂肪酸衍生物 1. 必需脂肪酸 概念：人体需要而自身又不能合成、必须由食物提供的 脂肪酸。 2. 合成不饱和脂肪酸衍生物 前列腺素 (prostaglandin, PG) 血栓噁噁烷 (thromboxane, TX) 白三烯 (leukotrienes, LT) 具二十碳的不饱和脂酸，以前列腺酸为基本骨架 具一个五碳环和两条侧链 n前列腺素(PG) PG根据五碳环上取代基和双键位置不同，分 9 型 ： 根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG 又分为1、2、3类，在字母的右下角标示。 PGA PGE PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。 PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动 。 PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收 缩加强促分娩。 PG的生理功能 有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。 n血栓烷(TX) TX的生理功能 PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收 缩促血栓形成，PGI2 、PGI3对抗它们的作用。 TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。 分子中有四个双键, 三个共轭双键。 (LTB4) n白三烯(LT) LT的生理功能 LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢 反应物质。 LTD4还使毛细血管通透性增加。 LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能， 促进炎症及过敏反应的发展。 脂质的消化与吸收 Digestion and Absorption of Lipid 第二节 条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油 二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用 部位 主要在小肠上段 一、脂质的消化 乳化 消化酶 甘油三酯 食物中的脂类 2-甘油一酯 + 2 FFA 磷脂 溶血磷脂 + FFA 磷脂酶A2 胆固醇酯 胆固醇酯酶 胆固醇 + FFA 胰脂酶 辅脂酶 微团 (micelles) 消化脂类的酶 辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋 白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺 泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠 。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切 下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶 的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构 域。它与胰脂酶结合是通过氢键进行的；它与 脂肪通过疏水键进行结合。 n辅脂酶 脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯 、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸 (6C10C)及短链脂酸(2C4C)构成的的甘 油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。 消化的产物 十二指肠下段及空肠上段。 中链及短链脂酸构成的TG 乳化 吸收 脂肪酶 甘油 + FFA 门静脉 血循环 肠粘膜 细胞 二、脂质的吸收 吸收部位 吸收方式 长链脂酸及2-甘油一酯 肠粘膜细胞（ 酯化成TG） 胆固醇及游离脂酸 肠粘膜细胞（ 酯化成CE） 淋巴管 血循环乳糜微粒 (chylomicron, CM) TG、CE、PL + + 载脂蛋白(apo) B48、 C、A、A 溶血磷脂及游离脂酸 肠粘膜细胞（ 酯化成PL） n甘油一酯途径 在肠粘膜中甘油一酯合成脂肪的途径称为 甘油三酯的消化与吸收 l 小肠：介于机体内外脂质间的选择性屏障 通过屏障脂质过多：体内脂质堆积，发生 疾病 通过屏障脂质过少：营养障碍 l 小肠脂质消化吸收能力的可塑性：脂质能介导 小肠脂质消化吸收能力增加 保证在摄入增多时食物脂质的消化吸收 保障体内能量、必需脂肪酸、脂溶性维生素供应 增强机体对食物缺乏环境的适应能力 三、脂质消化吸收在维持机体脂质 平衡中具有重要作用 甘油三酯的代谢 Metabolism of Triglyceride 第三节 脂肪代谢概况 FFA:游离脂肪酸 CM:乳糜微粒 VLDL:极低密度脂蛋白 目录 甘油三酯代谢概况 甘油 三酯 脂肪动员 FFA 活化，-氧化 乙酰CoA 酮体 氧化 供能 TAC 氧化磷酸化 甘油 3-磷酸 甘油 甘油激酶 磷酸二 羟丙酮 糖酵解 或糖异 生途径 葡 萄 糖 乙酰CoA NADPH ATP CO2 3-磷酸甘 油 软脂酸 甘油二酯途径 定义 脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂 肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA 及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用 的过程。 一、甘油三酯的分解代谢 （一）脂肪动员 脂解激素 对抗脂解激素因子 关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL) 能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素 、去甲肾上腺素、ACTH等。 抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、 烟酸等。 n脂肪动员过程： （二）甘油的代谢 甘油 3-磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 组 织：除脑组织外,大多数组织均可进 行， 其中肝、肌肉最活跃。 亚细胞：胞液、线粒体 部位 （三）饱和的偶数碳原子脂肪酸的氧化 1. 脂肪酸活化成脂酰CoA 脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在 于内质网及线粒体外膜上。 主要过程 （部位：胞液） 2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体，是脂酸-氧 化的主要限速步骤 肉碱脂酰转移酶（carnitine acyl transferase ）是脂酸-氧化的限速酶。 3.脂酰酰CoA氧化分解 脂酰CoA 脱氢酶 L(+)-羟脂酰 CoA脱氢酶 NAD+ NADH+H+ -烯酰CoA 水化酶 2 H2O FAD FADH2 酮脂酰CoA 硫解酶CoA-SH 脂酰CoA 合成酶 肉碱转运载体 ATP CoASH AMP PPi H2O 呼吸链 2ATP H2O 呼吸链 3ATP 线 粒 体 膜 TAC 活化：消耗2个高能磷酸键 -氧化： 每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2 4. 脂肪酸-氧化的能量释释放脂 以16碳软脂酸的氧化为例 7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2 能量计算： 生成ATP 810 + 72.5 + 71.5 = 108 净生成ATP 108 2 = 106 1.不饱饱和脂肪酸-氧化 不饱和脂酸 氧化 顺3-烯酰CoA 顺2-烯酰CoA 反2-烯酰CoA 3顺-2反烯酰CoA 异构酶 氧化 L(+)-羟脂酰CoAD(-)-羟脂酰CoA D(-)-羟脂酰CoA 表构酶 H2O （四）其他脂肪酸的氧化方式 亚油酰CoA （9顺，12顺） 3次氧化 十二碳二烯脂酰CoA （3顺，6顺） 十二碳二烯脂酰CoA （2反，6顺） 3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶 2次氧化 八碳烯脂酰CoA （2顺） D(+)-羟八碳脂酰CoA L(-)-羟八碳脂酰CoA 4 乙酰CoA 4次氧化 -羟脂酰CoA 表构酶 烯脂酰CoA 水化酶 1 2 CH3c OH O SCoA 3 长链脂酸(C20、C22) （过氧化酶体） 脂肪酸氧化酶 （FAD为辅酶） 较短链 脂酸 （线粒体） 氧化 2.超长长碳链链脂肪酸氧化 脂肪酸氧化酶催化； 以FAD为辅基；脱下的氢与O2结合成 H2O2，而不进行氧化磷酸化，不产生ATP ； H2O2最终被过氧化氢酶分解 3.奇数碳原子脂肪酸氧化丙酰CoA Ile Met Thr Val 奇数碳脂酸 胆固醇侧链 CH3CH2COCoA 羧化酶 （ATP、生物素） CO2 D-甲基丙二酰CoA L-甲基丙二酰CoA 消旋酶 变位酶 5-脱氧腺苷钴胺素 琥珀酰CoA TAC 乙酰乙酸(acetoacetate) 、-羟丁酸(- hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为 酮体(ketone bodies)。 n血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl) n代谢定位： 生成：肝细胞线粒体 利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌 等）线粒体 （五）酮体的生成和利用 酮血症和酮症酸中毒： 在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员 加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者， 血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙 酮约占酮体总量的一半。 酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中 酮体升高，可导致酮症酸中毒。 酮尿症：酮症酸中毒时酮体随尿液排出引起酮尿可高达 5000mg/24h 尿，正常为125 mg/24h尿。 1.酮体的生成 2.酮体的利用 2乙酰CoA 乙酰乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰乙酸 HMGCoA D(-)-羟丁酸 丙酮 乙酰乙酰CoA 琥珀酰CoA 琥珀酸 2乙酰CoA 酮体的生成和利用的总示意图 3.3.酮酮酮酮体生成的生理与病理意体生成的生理与病理意义义义义 l酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体 可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重 要能源。 l酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维 持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。 酮血症和酮症酸中毒： 在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员 加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者， 血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙 酮约占酮体总量的一半。 酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中 酮体升高，可导致酮症酸中毒。 酮尿症：酮症酸中毒时酮体随尿液排出引起酮尿可高达 5000mg/24h 尿，正常为125 mg/24h尿。 4. 酮体生成的调节 （1）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用） 抑制脂解，脂肪动员 饱 食 胰岛素 进入肝的脂酸 脂酸氧化 酮体生成 饥 饿 脂肪动员 FFA 胰高血糖素等 脂解激素 酮体生成 脂酸氧化 （2）肝细胞糖原含量及代谢的影响 糖代谢 旺盛 FFA主要生成TG及磷脂 乙酰CoA +乙酰CoA羧化酶 丙二酰CoA 反之，糖代谢减弱，脂酸-氧化及酮体生成均加强 。 丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移 酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧 化减弱，酮体生产减少。 （3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体 脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用 CM或VLDL中的FA合成脂肪。 二、甘油三酯的合成代谢 肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。 小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。 合成场所 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 CM中的FFA（来自食物脂肪） 合成原料 乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过 柠檬酸- 丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)出线粒体。 nNADPH的来源: 磷酸戊糖途径（主要来源） 胞液中苹果酸酶催化的反应 乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+ (一) 脂肪酸生物合成的原料 n乙酰CoA的主要来源: 组 织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等 组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸 ） 肝线粒体、内质网：碳链延长 (二) 脂肪酸生物合成的部位 柠檬酸-丙酮酸循环 酶-生物素-CO2 + 乙酰CoA 酶-生物素 + 丙二酰CoA n总反应式: 丙二酰CoA +ADP + PiATP + HCO3- + 乙酰CoA (三) 丙二酰CoA的合成 酶-生物素 + HCO3 酶-生物素-CO2 ADP+Pi ATP 乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是 脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生 物素，Mn2+是其激活剂。其活性受别构调节和磷 酸化、去磷酸化修饰调节 。 从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸， 是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。 各种生物合成脂酸的过程基本相似。 （四）软脂酸生物合成过程 有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙 二酰CoA酰基转移酶、-酮脂肪酰合成酶 、-酮脂肪酰还原酶、-羟脂酰基脱水酶 、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起 构成多酶体系。 软脂酸合成酶 n大肠杆菌 7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶， 由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾 相连组成的二聚体。 n高等动物 其辅基是4-磷酸泛酰 氨基乙硫醇, 是脂酰基载体。 酰基载体蛋白(ACP) n酰基转移反应 乙酰CoA CE-S-乙酰基 (缩合酶) 丙二酰CoA ACP-S-丙二酰基 软脂酸 合成酶 乙酰基 （第一个） 丙二酰基 软脂酸的合成过程 缩合 CO2 还 原 NADP+H+ NADP+ 脱水 H2O 再还原 NADPH+H+ NADP+ n转位 丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。 A C P S C=O CH2 CH2 CH3 C E HS S O=C CH2 CH2 CH3 C E A C P HS 转 位 经过7轮循环反应，每次 加上一个丙二酰基，增加两个 碳原子，最终释出软酯酸。 C E S O=C CH3 A C P S C=O CH2COO- C E S O=C CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 A C P S C=O CH2COO- C E S O=C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 A C P S C=O CH2COO- O- O=C CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C E A C P HS HS + 4H+4e- CO2 C E S O=C CH2 CH2 CH3 A C P S C=O CH2COO- 4H+4e- CO2 4H+4e- CO2 n软脂酸合成的总反应: CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H+ CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP+ 软脂酸的合成总图 以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+ 供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢 等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂 酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可 延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。 1.内质网脂肪酸延长途径 （五）对软脂酸的加工和延长 以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与-氧化的逆反应基 本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2 个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸 最多。 2.线粒体脂肪酸延长途径 脂肪酸可分为饱和脂酸(saturated fatty acid)和 不饱和脂酸(unsaturated fatty acid)。 后者中多不饱和脂酸，机体自身不能合成，必 须由食物提供，是动物不可缺少的营养素，故 称为营养必需脂酸(essential fatty acid)，包括 亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。 （六）不饱和脂肪酸的合成 动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质 网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统 参与。 植物：有9、12、15 去饱和酶 H+NADH NAD+ E-FAD E-FADH2 Fe2+ Fe3+ Fe2+ Fe3+ 油酰酰CoA+2H2O 硬脂酰酰CoA+O2 NADH-cytb5 还 还原酶 去饱饱和酶 Cytb5 1.代谢物的调节 乙酰CoA羧化酶的别构调节物 抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸 进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰 CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利 于脂酸的合成。 大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关 的酶活性从而使脂肪合成增加。 （七）脂肪酸合成的调节 2. 激素的调节 胰高血糖素 肾上腺素 生长素 脂酸合成 TG合成 胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活 胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活 + 脂酸合成 胰岛素 乙酰CoA羧化酶 、脂酸合成酶、 ATP-柠檬酸裂解 酶、脂蛋白脂酶 + TG合成 n乙酰CoA羧化酶的共价调节： 脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用 CM或VLDL中的FA合成脂肪。 三、甘油三酯的合成 肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。 小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。 （一）合成部位和原料 部位 甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 CM中的FFA（来自食物脂肪） 1. 甘油一酯途径（小肠粘膜细胞） 2. 甘油二酯途径（肝、脂肪细胞） （二）合成过程 原料 甘油二酯途径 3-磷酸甘油主要来自糖代谢。 肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。 甘油激酶（肝、肾） ATPADP 第四节第四节 磷脂的代谢磷脂的代谢 Metabolism of PhospholipidMetabolism of Phospholipid 磷脂 甘油磷脂 鞘磷脂 磷脂酰肌醇 磷脂酰胆碱（卵磷脂） 磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） 磷脂酰丝氨酸 磷脂酰甘油 二磷脂酰甘油（心磷脂） 含磷酸的脂类称磷酯(Phospholipids)。 甘油磷脂合成代谢比分解代谢复杂 甘油磷脂由甘油、脂酸、磷酸及含氮化 合物组成 组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物 功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜 的磷脂双分子层。 CH 2 O-C-R1 R2C-O-CH CH 2 O-P-OX O O OH O O O O 结构： 常为花生四烯酸 X X = 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷 脂酰甘油等 磷脂双分子层的形成 X-OH X取代基 甘油磷脂的名称 水 H 磷脂酸 胆碱 CH2CH2N+（CH3）3 磷脂酰胆碱（卵磷脂） 乙醇胺 CH2CH2NH3+ 磷脂酰乙醇胺（脑磷脂） 丝氨酸 CH2CHNH2COOH 磷脂酰丝氨酸 甘油 CH2CHOHCH2OH磷脂酰甘油 磷脂酰甘油二磷脂酰甘油（心磷脂） 肌醇 磷脂酰肌醇 -CH2CHOHCH2O-P-OCH2 HCOCOR2 CH2OCOR1 = O OH - - - OH OH OH OH HO H H H HH H -O 1 23 4 56 机体内几类重要的甘油磷脂 1. 合成部位 2. 合成原料及辅因子 一、甘油磷脂的合成与降解 （一）甘油磷脂合成 的原料 全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。 脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸 、肌醇、ATP、CTP 目 录 HOCH2CH2NH2 HOCH2CH2 +N（CH3） HOCH2CHCOOH NH2 - CO23S-腺苷甲硫氨酸 丝氨酸 乙醇胺 胆碱 乙醇胺 激酶 ATP ADP POCH2CH2NH2 胆碱 激酶 ATP ADP POCH2CH2 +N（CH3） CTP：磷酸 乙醇胺胞苷酰 转移酶 CTP PPi CDP-OCH2CH2NH2HOCH2CH2 +N（CH3） CTP：磷酸 胆碱胞苷酰 转移酶 CTP PPi CDP乙醇胺 CDP胆碱 磷酸乙醇胺 磷酸胆碱 目 录 2. 磷脂有两条基本合成途径 （1）磷脂酰胆碱及 磷脂酰乙醇胺 主要通过甘油 二酯途径合成 葡萄糖 3-磷酸甘油 转酰酶 2RCOCoA 2CoA 磷脂酸 磷酸酶 Pi 1,2-甘油二酯 转移酶 CDP-乙醇胺 CMP CDP-胆碱 CMP 脂酰-CoA CoA 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰胆碱 甘油三酯 （脑磷脂） （卵磷脂） 1. 甘油二酯途径 （二）甘油磷脂的合成 磷脂酰乙醇胺(脑磷脂) 磷脂酰胆碱(卵磷脂) 目 录 （2）肌醇磷脂、丝氨 酸磷脂及心磷脂 通过CDP-甘油 二酯途径合成 葡萄糖 3-磷酸甘油 转酰酶 2RCOCo A 2CoA 胞苷酰 转移酶 CDP-甘油二酯 合成酶 丝氨酸 CMP 磷脂酰甘油 CMP 磷脂酰肌醇 磷脂酰丝氨酸 二磷脂酰甘油（ 心磷脂） CTP PPi 肌醇 CMP 磷脂酸 2. CDP-甘油二酯途径 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨 酸获得甲基生成。 磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇 胺与丝氨酸交换生成。 n甘油磷脂合成还有其他方式，如： 甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。 最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细 胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋 白(phospholipid exchange proteins)，分子量在 16,00030,000之间，等电点大多在pH5.0左右 。 目 录 二软脂酰胆碱 由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。 R1、R2为软脂酸 X为胆碱 CH2O-C-R1 R2C-O-CH CH2O-P-OX O O OH O O O O 目 录 （三）磷脂酶催化甘油磷脂降解 磷脂酶 (phospholipase , PL) 作用于1，2位酯键的酶分别称为磷脂酶A1及A2 作用于溶血磷脂1位酯键的酶称为磷脂酶B1 作用于3位磷酸酯键的酶称为磷脂酶C 作用磷酸取代基间酯键的酶称为磷脂酶D 目 录 CH2O-C-R1 R2C-O-CH CH2O-P-OX OH O O O O O O PLA1 PLA2 PLC PLD CH2 R2C-O-CH CH2 O OOH O-P-O-X OH O O PLB1 CH2O-C-R1 HO-CH CH2O-P-OX O OH O - 磷脂酶对磷脂的水解 （三）甘油磷脂的降解 鞘脂（sphingolipids）是一类含鞘氨醇（sphingosine ）或二氢鞘氨醇的脂类物质。 鞘氨醇是神经鞘磷脂合成的重要中间产物 X磷脂胆碱 、磷脂乙醇 胺、单糖或 寡糖 按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖脂、鞘磷脂 二、鞘磷酯的代谢 目 录 神经鞘磷脂（sphingomyelin）是人体含量 最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸及磷酸 胆碱构成。 CH3(CH2)12CH=CHCHOH CHNHCO(CH2)nCH3 CH2O P O CH2CH2+N(CH3)3 O OH 神经鞘磷脂 全身各组织细胞均可合成，但以脑组织细胞最活跃。 细胞定位：内质网 目 录 鞘 氨 醇 合 成 过 程 n合成鞘氨醇的基本原料 是软脂酰CoA、丝氨酸 和胆碱，还需磷酸吡哆 醛、NADPH+H+及 FAD等辅酶参加。 （一）神经鞘磷脂的合成 二、鞘磷酯的代谢 神经鞘磷脂 鞘氨醇的合成 合成原料 1. 合成部位 全身各细胞内质网，脑组织最活跃。 软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛 NADPH+H+及FADH2 合成过程 目 录 神经鞘磷脂在神经鞘磷脂酶催化降解 神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase） (属于PLC类) 磷脂胆碱 N-脂酰鞘氨醇 神经鞘磷脂 先天性缺乏此酶，鞘 磷脂不能降解而在细 胞内积存，引起肝、 脾长大及痴呆等鞘磷 脂沉积病状 存在于脑、肝、脾、肾等组织细胞溶酶体 （二）鞘磷脂的水解 第五节第五节 胆固醇代谢胆固醇代谢 Metabolism of CholesterolMetabolism of Cholesterol 目 录 H H H H HA B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 固醇共同结构: 环戊烷多氢菲 胆固醇与植物固醇结构相似 胆固醇的得名源于它最先是从动物胆石中分 离出的、具有羟基的固体醇类化合物，故称为胆 固醇（cholesterol）。 一、胆固醇的合成与调节 目 录 动物胆固醇(27碳) 目 录 HO 22 23 28 29 2 C H 2 5 CH 27 28 23 22 HO 3 8 7 5 6 4 -谷固醇 麦角固醇 植物(29碳) 酵母(28碳) n 胆固醇在体内含量及分布： 含量： 约140克 分布： 广泛分布于全身各组织中, 大约 分布在 脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤 、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低 ；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体 含量较高。 存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯 组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外， 几乎全身各组织均可合成，以肝、小 肠为主。 细胞定位：胞液、光面内质网 （一）合成部位 1分子胆固醇 18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+) 葡萄糖有氧氧化磷酸戊糖途径 乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体 （二）合成原料 （三）合成基本过程 目 录 胆固醇合成过程有近30步酶促反应 1. 乙酰CoA先合成甲羟戊酸 合成胆固醇 的限速酶 HSCoA 2CH3COCoACH3COCH2COCoA 硫解酶HMG CoA合酶 CH3COCoAHSCoA COOH CH2 C CH2 CH3HO CH2OH COOH CH2 C CH2 CH3HO COCoA HMG CoA 还原酶 HSCoA2NADP+2NADPH+2H+ 羟甲基戊二酸单酰CoA 甲羟戊酸(MVA, C6) 目 录 2. 甲羟戊酸经历15 碳化合物转变为 30碳的鲨烯 3. 鲨烯环化为羊 毛固醇再变为 胆固醇 从焦磷酸法尼酯（15C）到胆固醇（27C）的合成过程 HMG-CoA还原酶活性的昼夜节律性 （四）胆固醇合成的调节 酶的活性具有昼夜节律性 (午夜最高 ， 中午最低 ） 可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性 胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原 酶的合成，从而增加胆固醇的合成。 胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还 原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。 甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。 激素调节 HMG-CoA 还原酶抑制剂 二、胆固醇的转化 胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不 能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实 现胆固醇的转化。 （一）转变为胆汁酸 胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bile acid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内 代谢的主要去路。 （二）转化为类固醇激素 器官合成的类固醇激素 肾上腺 皮质球状带醛固酮 皮质束状带皮质醇 皮质网状带雄激素 睾丸间质细胞睾丸酮 卵巢 卵泡内膜细胞雌二醇、孕酮 黄体 （三）转化为7-脱氢胆固醇 （四）胆固醇的排泄 第六节 Metabolism of Lipoprotein 血浆脂蛋白代谢 一、血脂与血浆脂蛋白 血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三 酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。 外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后 释放入血 n定义： n来源： 血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢 等的影响，波动范围很大。 正常成人空腹血脂的组成及含量 电泳法 血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白 (lipoprotein)形式而运输。 血浆脂蛋白的分类 超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL 乳糜微粒 chylomicron ( CM) 极低密度脂蛋白 very low density lipoprotein (VLDL) 低密度脂蛋白 low density lipoprotein (LDL) 高密度脂蛋白 high density lipoprotein (HDL) 疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。 具极性及非极性 基团的载脂蛋白、磷 脂、游离胆固醇，以 单分子层借其非极性 疏水基团与内部疏水 链相联系，极性基团 朝外。 脂蛋白的结构 载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆 脂蛋白中的蛋白质部分。 apo A: A、A、A 、AV apo B: B100、B48 apo C: C、C、C、C apo D apo E 载脂蛋白 n定义： n种类（20多种） 载脂蛋白的结构示意图 n来源： 小肠合成的TG 和合成及吸收的 磷脂、胆固醇 + apo B48 、 A、 A、 A 二、血浆脂蛋白代谢 （一）乳糜微粒的代谢 n代谢： 新生CM 成熟CM CM残粒 LPL 肝细胞摄取 （LDL受体相关蛋白 ） FFA 外周组织 血液 运输外源性TG及胆固醇酯。 存在于组织毛细血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、 FA及溶血磷脂等。 LPL（脂蛋白脂肪酶） nCM的生理功能： n来源： + apo B100、E n代谢： VLDL VLDL 残粒 LDL LPL LPL、HL LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶 FFA FFA 外周组织 FFA FFA 肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯 以肝脏为主，小肠可合成少量。 （二）极低密度脂蛋白的代谢 极低密度脂蛋白的代谢途径 转运肝合成的内源性胆固醇。 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经 LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。 nLDL的生理功能： （三）低密度脂蛋白的代谢 n来源：由VLDL转变而来。 n代谢： 1. LDL受体代谢途径 LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身 各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E 或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。 LDL受体代谢途径： ACAT脂酰CoA 胆固醇脂酰转移酶 2. LDL的非受体代谢途径 血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧 化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细 胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两 类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。 主要在肝合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、 A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦 可形成新生HDL。 HDL1 HDL2 HDL3 n来源： （四）高密度脂蛋白的代谢 n分类（按密度）： 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织 细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在 肝转化为肝汁酸后排出体外。 HDL是apo的储存库。 nHDL的生理功能： 胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨 噬细胞等的移出。 胆固醇逆向转运(RCT) 分两个阶段进行： nHDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受 体（acceptor）。 n存在细胞间液中富含磷脂及apoAI、含游离 胆固醇