联合贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终课件

联合治疗： 贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终 主要内容 OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略 ADV是联合治疗的核心用药 总结 CHB联合治疗观念的演变 联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势 2010年 2009年 2007年 2005年 中国CHB防治指南明确指出： 不推荐LAM联合ADV治疗初治 患者或未发生LAM耐约突变的 CHB患者1 AASLD指南： LAMr患者，推荐 停用LAM，改用 ETV2 国际肝脏病学工作组Keeffe等CHB路线图管理： 根据LAM、LDT治疗中24周的病毒学应答情况， 应答不佳者加用无交叉耐药位点的NA联合治疗3 AASLD、EASL指南： LAMr患者，推荐加用 ADV联合治疗4-5 中国CHB防治指南： 治疗中密切监测，提倡根据HBV DNA检测结果给予优化治疗；LAM、 LDT、ETV耐药患者均可加用ADV联 合治疗；明确指出避免序贯治疗6 1.中华医学会肝病学分会, 感染病学分会. 实用肝脏病杂志, 2006, 9(1): 8-18；2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .；3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-897.；4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.；5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.；6.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13. 7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 2011年 核苷(酸)类药物联合治疗慢性 乙型肝炎专家建议： 联合治疗是预防、处理耐药和 应答不佳的重要策略7 对于NAs耐药、治疗24周应答 不佳、部分经治复发、肝硬 化、基线高病毒载量、有肝癌 家族史、合并HIV感染和肝移 植等患者，宜尽早采用无交叉 耐药位点的NAs联合治疗7 OAV联合治疗的意义 Click to add Text 提高长期治疗 的疗效 治疗耐药 Click to add Text 预防或延缓 核苷(酸)类似 物耐药变异 一旦出现耐 药，尽早联 合治疗可减 少和治疗耐 药 提高疗效，更多CHB患者实现满意的治疗目标 联合治疗 预防耐药 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 提高疗效 优选患者， 优选药物 治疗中早期 评估疗效 耐药后治疗 基线24周耐药 联合治疗联合治疗联合治疗 OAV联合治疗：贯穿CHB治疗的始终 初始联合 应答不佳联合 耐药后联合 初 始 联 合 初始联合： 肝硬化、高病毒载量、合并HIV感染和肝移植患者以及有肝 硬化和肝癌家族史（年龄40岁）患者建议初始联合治疗 优选患者， 优选药物 治疗中早期 评估疗效 耐药后治疗 基线24周耐药 联合治疗 联合治疗联合治疗 为什么需要初始联合治疗？ 基线高病毒载量者 (HBeAg(+)HBV DNA 9log10 copies/ml HBeAg(-)HBV DNA 7log10 copies/ml) 单药治疗应答不佳和远期 耐药率更高1 联合治疗的获益 已有证据显示LAM+ADV长期治 疗安全有效1 最可能从联合治疗中获益2 肝硬化、合并HIV和肝移植 患者 需要长期或终生治疗1 一旦病毒学反弹，疾病 恶化风险大2 避免反复发生失代偿和病情加重 风险1 降低耐药风险和提高疗效1 1.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 2.Carey I, Harrison PM. Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11):1655-1666 较易发展成为肝硬化和 肝癌1 有肝癌、肝硬化家族史的 （年龄40岁）患者 最大程度减少耐药和提高疗效；较单 药治疗更能降低肝硬化和肝癌发生1 Yang YD，APSAL 2010 HBV DNA LAM耐药率 HBV DNA LAM耐药率 2年生存率 转阴率 转阴率 治疗12月 治疗24月 患者比例（%） 治疗疗24个月LAM单药单药 治疗疗 n=30LAM+ADV初始联联合治疗疗 n=30 Child-Pugh评评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7） 失代偿肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合 治疗较LAM单药治疗效果更加明显 ADV+LAM联合治疗乙肝肝硬化患者 HBV DNA阴转率更高 H. Pan ,AASLD,2008,Abstract n=288 ADV+LAM初始联合治疗CHB患者 疗效优于ETV单药治疗 HBV DNA300 copies/mlHBeAg血清转换率 P0.05 P=0.01 P=0.02 喻剑华,施军平等.中华肝脏病杂志, 2011, 19(2): 88-92. 治疗96周时，联合组未见病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒 学突破4例，其中3例(6.3)检测到ETV相关耐药基因变异位点 n=120 越来越多的证据表明： 初始LAM+ADV联合治疗给患者带来更多获益 第一作者患者群疗程主要结果 Wang LC， 20111 HBeAg(-)，n = 71，平均基线 HBV DNA 为5 log10copies/ml 48周 ADV+LAM初始联合治疗具有显著的抗 病毒作用，病毒学应答率达80.65% Carey I， 20102 n=334（ADV+LAM组，n=192 ）,35% HBeAg+，34%为肝硬化 ，基线HBV DNA 4.5log10copies/ml 96周 ADV+LAM初始联合治疗抗病毒疗效显 著 完全应答（CR）率(HBV DNA105 copies/ml或出现LAM耐药突变 换ETV序贯治疗累计148周，HBV DNA测不到率55 3年累计耐药率35.9 Y. Karino, et al. Hepatol Int, 2010, 4 :414422. LAM治疗24周应答不佳患者 序贯ETV疗效不佳 LAM应答不佳患者序贯ETV后 可产生多重耐药 同一个研究中 u其中1例发生ETV耐药： LAM治疗8个月：DNA从7.6 降至4.6 log，ALT复常， 无YMDD变异，此时换ETV 换ETV 5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异 换药时未发 生LAM耐药 LAM 100mg/天 ETV 0.5mg/天 Kurashige N. J Gastroenterol. 2009;44(8): 864-70. 优选患者， 优选药物 治疗中早期 评估疗效 耐药后治疗 基线24周耐药 联合治疗联合治疗联合治疗 耐药后联合 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一 种NAs进行联合治疗 耐药后联合的临床意义 耐药后联合 NUC耐药者需及早联合 治疗，单药序贯更易导 致多药耐药 治疗耐药 重获病毒学应答，抵御新的 耐药或多药耐药的发生 耐药患者，早期联合，摒弃序贯 24周 应答不佳 病毒学突破、耐药 无交叉耐药 NA联合治疗 序贯疗效更强、 耐药更低的NA 耐药风险高 耐药模式复杂化 抵御新的耐药 重获病毒学应答 LAM耐药患者ETV 1mg 序贯治疗 6年累计耐药率高达57% 来自恩替卡韦长达6年的耐药分析 Tenney DJ et al. Hepatology 2009; 49; 1503 -14. Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): S10. Abstract 20 耐药患者尽早给予联合救援治疗 治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗 对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药 或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗， 抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好 对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德 福韦酯联合治疗 1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13 中国慢性乙型肝炎防治指南（2010）1 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议（2011）2 LAM治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA反跳 ，加用ADV联合治疗，后续较少发生ADV耐药，临床结局 较好 2.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 治疗过程中早期联合，获益更多： 提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 LAM ADV for LAM-R临床耐药 LAM ADV for LAM-R基因耐药 20-30% LAM mono Responders to LAM+ADV 100%100% % patients with HBV DNA 8分的患者，首先推荐LAM和ADV初始联合治疗， 以避免反复发生失代偿和病情加重的风险 循证医学证明：对LAM、LdT、ETV治疗24周应答不佳患者 ，加用无交叉耐药位点NAs（如ADV）联合治疗，可提高远 期疗效并减少耐药 一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NAs进 行联合治疗 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68. 总 结 联合治疗可能是解决目前CHB治疗中应答