糖尿病肾病讲课课件

糖尿病肾病的中西医诊治糖尿病肾病的中西医诊治 张 昱 主任医师 博士生导师 中国中医科学院西苑医院肾病科 糖尿病肾病是由 高血糖引起全身代谢 异常而发生、发展的 慢性肾脏疾病，是糖 尿病全身微血管合并 症之一。其肾脏病理 改变主要为肾小球硬 化，又称为糖尿病肾 小球硬化症。 糖尿病肾病是一种什么疾病？糖尿病肾病是一种什么疾病？ 肾小球毛细血管丛 肾小囊 出球小 动脉 入球小 动脉 临床上早期表现为尿中排除微量白蛋白, 随后可出现持续性蛋白尿、高血压和进行性 肾功能下降。由于糖尿病肾病最终发展为终 末期肾病（End stage of renal Disease， ESRD）。 病理上糖尿病肾病早期表现为肾脏肥大 、肾小球基底膜增厚及肾小球内高灌注、高 滤过、高跨膜压，随着病程进展，最终发展 为不可逆性肾组织毁损。 20072007年年NKF-KDOQINKF-KDOQI制定 糖尿病肾病诊治指南 第一个针对糖尿病并发慢性 肾脏病的指南，由两部分组成 糖尿病及慢性肾脏疾病的临床 实践指南（Clinical Practice Guidelines，CPG） 临床实践专家建议（Clinical Practice Recommendations， CPR） 诊断名称 糖尿病肾损害 (Diabetic Kidney Injure) 糖尿病肾病 (Diabetic Nephropathy) 糖尿病肾脏病 （Diabetic Kidney Disease, DKD） 糖尿病肾小球病 （Diabetic Glomerulopathy） KDOQI，2007 糖尿病的临床主要并发症 心血管疾病或事 件增长 2 到4 倍 2074岁成年人中 新发失明的主要原 因 ESRD（终末期肾 病)的主要原因 非创伤性下肢截 肢的主要原因 糖尿病 Adapted from WHO. Fact sheet number 138. Available at /mediacentre/factsheets/fs138/en/. Accessed February 23, 2004; American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S65S67; American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1): S79S83; American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S84S87; International Diabetes Federation. Available at: /home/index.cfm?node=13. Accessed February 23, 2004. 糖尿病对人类的摧残 20032003年的患病率及至年的患病率及至20252025年时的增长情况年时的增长情况 25.0M 59% 81.8M 91% 13.6M 98% 18.2M 97% 38.2M 16% 10.4M 88% 全世界患病率 2003: 1.89 亿 2025: 3.24 亿 增长 72% 1.1M 59% Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702 糖尿病合并症患病率高，问题严重 2001年我国糖尿病学会对30省市住院病人调查： 合并高血压，心、脑血管病患者 60% 合并肾病、眼病患者各占 34% 成为糖尿病人主要致残、致死原因 糖尿病严重影响中国人的健康 我国糖尿病患病率居世界第一 2009年公布的数据显示：20岁以上的成人中 糖尿病占9.7% 男10.6% 女8.8% 糖尿病前期15.5% 男16.1% 女14.9% 推测：糖尿病9240万 糖尿病前期1.482亿 Yang wen ying etal . N Engl J Med 2010,362(12): 1090 糖尿病肾病总的发病情况 1型糖尿病发生糖尿病肾病 4050% 2型糖尿病发生糖尿病肾病 25% 糖尿病肾病占终末期肾衰竭 30 % 其中90%糖尿病肾病为2型糖尿病 发病隐匿，早期无症状。 透析患者的病因 糖尿病 50.1% 高血压 27% 肾小球肾炎 13% 其他 10% United States Renal Data System. Annual data report. 2000. 患者数 预计 95% CI 19841988 1992199620002004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2=99.8% 243,524 281,355 520,240 患者数(千) 糖尿病是终末期肾病的主要原因 发病机制发病机制 1、 多元醇代谢通路的激活 多元醇通路由醛糖还原酶(aldose reductase, AR)及山梨醇脱氢酶 (sorbitol dehydrogenase, SDH)共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的 细胞内高葡萄糖可以激活AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇 极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗 状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇 蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌 醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+- ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。 针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还 原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。 2、蛋白质的非酶糖基化 持续性高血糖，葡萄糖与蛋白质中的氨基结合。由于 蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化 反应可以继续进行，相互结合，分子不断加大，堆积并互 相交联，最后形成糖基化终末产物（advanced glycation end products， AGEs）。AGEs这种大分子糖化产物，溶 解度低呈不可逆性，在机体中，它多发生在那些更换期非 常长的蛋白质。胶原蛋白广泛地存在于各种大小血管和基 底膜，有较长的更换期，在持续高血糖的影响下胶原蛋白 可以形成网状的糖化产物。当血浆中一些蛋白质分子，如 白蛋白、免疫球蛋白等渗入到血管外层时，能够和胶原蛋 白的这些糖化产物结合，交织地附着在这些糖化了的胶原 蛋白分子上，造成基底膜不断增厚以及毛细血管和肾小球 堵塞。这是糖尿病肾病产生的一种可能机制。 3、血流动力学改变 糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面：一是全身高血压的 影响；另一方面是肾内血流动力学的改变。肾内血流动力学的改变直接 参与了糖尿病肾病的发生，而肾小球高滤过则在其中起关键作用。在糖 尿病的早期就可以出现肾小球高滤过，肾小球滤过率(GFR)增加。借助 微穿刺技术对多种不同类型糖尿病肾病模型肾内血流动力学改变的研究 结果进一步证实糖尿病肾病GFR增加的主要原因是由于肾内血管阻力， 尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低，使单个肾单位血浆流量增加 所致。由于与肾小球出球小动脉相比，其入球小动脉的阻力下降更为明 显，从而使肾小球滤过压增加，出现肾小球内高滤过现象。在一些血压 正常的糖尿病大鼠应用血管紧张素转换酶抑制剂和低蛋白饮食，在对全 身血压没有明显影响的情况下，仍能显著降低肾小球内高压力及高滤过 状态，与此同时肾小球肥大等组织学改变也得到减轻。上述结果表明肾 小球内毛细血管压的升高是导致糖尿病肾病组织损伤的关键。在临床上 人们也观察到糖尿病肾病的发生与GFR升高明显相关。一组对I型糖尿病 患者长期随访资料表明，在起病初就存在GFR升高的患者中，8年内糖尿 病肾病的发生率为53%，而病初GFR基本正常者其8年内糖尿病肾病的发 生率仅为5%。 4、细胞因子的作用 细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变 、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大等诸多方面。根据不同细胞因 子各自作用的特点可将其大致归纳为，参与肾小球血流动力学改变的细 胞因子有胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板来源生长因子（PDGF） ；参与细胞肥大的有：转化生长因子（TGF-）和IGF-1；参与细胞外 基质代谢的有：TGF-、IGF-1和PDGF；参与细胞增殖的有：PDGF和 成纤维细胞生长因子（FGF）；影响胰岛素信号传递的有：肿瘤坏死因 子（TNF-）和IGF-1；参与细胞凋亡的有：TNF-和TGF-1。在糖 尿病情况下，上述细胞因子的表达受以下因素的调控，包括胰岛素和血 糖水平，AGE、PKC活性、血流动力学的改变、血管活性因子、脂蛋白 和蛋白质摄入量等。细胞因子可以通过自分泌、旁分泌、内分泌途径发 挥作用。它们在上述因素的调控下相互影响，相互制约构成了糖尿病肾 病发病过程中复杂的细胞因子网络。 4、基因背景 基因背景在糖尿病肾病的发病中起着非常重要的作用 。在糖尿病患者中不仅只有部分患者发生糖尿病肾病, 而 且糖尿病肾病的发生还表现出家庭聚集现象。在一些有高 血压家族史的糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生率也明显 高于无高血压家族史的患者。此外，在不同种族间糖尿病 肾病的发生率也存在着差异。这些均表明糖尿病肾病的发 生也与遗传因素有关。当然，环境因素在其中同样具有重 要的作用，在具有糖尿病易感倾向的个体、肥胖、年龄以 及运动量的减少都会加速糖尿病的发生。糖尿病是一个多 基因疾病，在糖尿病以及糖尿病肾病的发生中致病基因与 易感基因之间的相互作用，相互影响构成了糖尿病肾病基 因研究的复杂性。 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性 肾血流量 增生 水份(细胞间液) 基底膜增厚 微量白蛋白尿 超滤过 肾脏超负荷 糖尿病对肾脏的影响 糖尿病肾病的主要病理改变 1、弥漫型肾小球硬化 其病理改变为肾小球系膜基质普遍增生，系膜区在光 镜下常见嗜伊红物质沉积，PAS染色阳性。肾小球基底膜 普遍增厚，随着弥漫型损害的加重，大量增加的系膜基质 连同增厚的肾小球基底膜压迫毛细血管腔使其变窄，甚至 完全闭锁。 弥漫性肾小球硬化，HE400 2、结节型肾小球硬化 随着肾小球系膜基质重度增生，形成结节状硬化。该结 节在PASM染色下，呈同心圆排列，称是肾Kimmelstiel- Wilson结节或K-W结节）。K-W结节主要位于肾小球毛细 血管袢中心区，体积大小不一，越到后期，体积愈大，并挤 压毛细血管腔。结节型肾小球硬化的病理改变对糖尿病肾病 的诊断具有特异性。经连续观察，结节型肾小球硬化可能是 弥漫性肾小球硬化的进一步发展。 结节性肾小球硬化，左：PASM400 右：Masson400 3、渗出性肾小球改变 肾小囊玻璃滴状病变见于进展期糖尿病肾病可见肾小囊 基底膜与壁层上皮细胞间出现均质蜡状或玻璃样蛋白滴，体 积大小不一，是糖尿病肾小球硬化的特异性病变。 肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变位于肾小球毛细血 管基底膜与壁层上皮细胞之间，属于渗出性改变，严重时可 导致毛细血管腔狭窄或肾小囊粘连。肾小球毛细血管袢纤维 素样帽状病变不仅见于糖尿病肾小球硬化症，局灶节段性肾 小球硬化症、狼疮性肾炎、肾动脉硬化等。 一般认为上述两种病变是糖尿病肾小球硬化症进展的表 现。 肾小囊滴状改变，PAS400 肾小球毛细血管纤维样冒状病变，PAS400 糖尿病肾病临床分期 糖尿病肾病起病隐袭，缓慢发展，早期的肾脏有关症状 不多。肾病初期肾脏增大，肾小球滤过功能亢进，进而微量 蛋白尿可持续多年，也不容易被注意，因此，大多数糖尿病 肾病患者在有明显蛋白尿或显著浮肿是方被觉察。 1989年丹麦学者Mogensen提出将糖尿病肾病的自然病程 分为5期，目前在国际上普遍采用。 1、肾小球高滤过期 以肾小球滤过率(GFR)增高和肾体积增大为特征，一 般GRF增加25%40%，可超过150ml/min，与此同时肾 血流量和肾小球毛细血管灌注压均增高，肾脏体积约增加 25%，但无明显的组织病理改变。这种糖尿病肾病受累的 初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经胰岛素治疗可 能恢复，但不一定能完全恢复正常。 2、正常白蛋白尿期 又称静息期。 此期可出现间歇微量白蛋白尿，患者休 息时尿白蛋白排出率(UAE)正常（20g/min或 30mg/24h)。应激时（如运动）增多，超出正常值。这一期 肾小球已出现结构改变，GBM增厚和系膜基质增加，GFR 多较高或降至正常高，血压多正常。 3、早期糖尿病肾病期 又称微量白蛋白尿期。主要表现为UAE持续增高20 200g/min或30300mg/24h。这一期病人期血压轻度升高 ，GFR开始下降。GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已 普遍可见结节型或弥漫型肾上球硬化改变，并已开始出现 肾小球荒废。 4、临床糖尿病肾病期 又称显性糖尿病肾病。尿常规化验尿蛋白阳性即标志进入 该期。 蛋白尿开始常为间歇性，以后逐渐呈持续性，且逐渐增多 。UAE200g/min或300mg/24h或持续尿蛋白定量 0.5g/24h。此期进展迅速，三四年内出现大量蛋白尿（ 3.5g /24h ）及肾病综合征，常出现水肿，多同时伴有低蛋白血症， 可表现为多发性浆膜腔积液。 约3/4患者血压明显升高，血压 升高的程度一般与24h尿蛋白排泄量及糖尿病肾病的发展速度 呈正相关。随着病情波动，GFR呈进行性降低。病理检查肾小 球病变更重，部分肾小球硬化，且伴随出现肾小管萎缩及肾间 质纤维化。 5、肾衰竭期 又称终末期肾病期（ESRD）。从出现大量蛋白尿开始 ，患者肾功能加速恶化直至肾衰竭（一般为23年）。氮质血 症是本期的开始，当GFR40ml/min时，血肌酐和尿素氮明 显增高，严重的高血压、肾性贫血、水肿以及氮质血症引起 的胃肠道症状、食欲减退、恶心、呕吐及代谢性酸中毒等。 与多数慢性肾小球疾病不同，糖尿病肾病患者虽已进入肾衰 竭期，但尿蛋白量却不减少，可呈现肾病综合征。这将加大 晚期糖尿病肾病患者替代治疗的困难，因为患者更难维持营 养更易出现并发证。此时若做病理检查，将只能看到晚期肾 脏病变，即多数肾小球硬化荒废多灶性肾小管萎缩及肾间质 广泛纤维化。 Mogensen将1型糖尿病肾损害分为以上5型，约每5年进 展一期，2型糖尿病肾损害过程也与次相似，但2型糖尿病患 者肾损害进展要比1型糖尿病快，约34年进展一期，这可能 与2型糖尿病多发生于中、老年人，肾脏已有退行性变，且 多合并高血压及高脂血症有关。 0 25 11-2313-2515-27 开始出现 糖尿病 开始出现 蛋白尿 血肌酐 升高 ESRD 早期肾病 微量白蛋白尿 血压升高 高血压 功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积 结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张 糖尿病肾病的自然病程 如何早期发现糖尿病肾病如何早期发现糖尿病肾病 重视微量白蛋白尿的检查 以下糖尿病患者每年要进行尿微量白蛋白检查 ： 有5年以上病程的1型糖尿病病人 一经诊断的2型糖尿病病人 微量白蛋白尿的筛查可以通过下述两种方法进行 ： (1)晨尿标本的白蛋白与肌酐比值（ACR）测定 ； (2)留24小时尿测定白蛋白，尚可同时测定肌酐 清除率。 类别 点收集 (mg/g肌酐) 24小时收集 (mg/24h) 正常蛋白尿3030 微白蛋白尿30-30030-300 大量蛋白尿300300 蛋白尿定义蛋白尿定义 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查 1型糖尿病在确诊5年后进行初筛 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 筛查应包括: 尿白蛋白肌酐比值(ACR) (B) 血清肌酐和eGFR (B) ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来3-6个月收集 2次晨尿标本重复检测 (B) 微量蛋白尿： ACR 30-300 mg/g 大量蛋白尿： ACR 300 mg/g 3次检测中至少有2次符合标准方可诊断 糖尿病肾病筛查建议糖尿病肾病筛查建议 诊 断 糖 尿 病 肾 病 的 一 般 程 序 尿常规检查 尿蛋白阴性尿蛋白阳性 尿微量白蛋白测定 是否有影响因素？ 有 影响因素去除后再 查尿常规 24小时尿蛋白定量 临床糖尿病肾病 尿蛋白阴性 阳性 是否有影响因素？ 36个月内再做两次 尿微量蛋白测定 有 影响因素去除后再做尿 微量白蛋白测定 是否3次测定有两次阳性 阳性 一年至少筛查 一次 无 无 阴性 阴性 早期糖尿病 肾病 否 是 以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病： 存在大量蛋白尿 (B) 或以下情况存在微量蛋白尿： 存在糖尿病视网膜病变 (B) 1型糖尿病病程超过10年 (A) 糖尿病肾病诊断建议糖尿病肾病诊断建议 以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因所致: (B) 无糖尿病视网膜病变； GFR较低或迅速下降； 蛋白尿急剧增多或肾病综合征； 顽固性高血压； 尿沉渣活动表现； 其它系统性疾病的症状或体征； ACEI或ARB开始治疗后23个月内GFR下降超过30% 糖尿病肾病诊断建议糖尿病肾病诊断建议 糖尿病肾病的治疗 饮食治疗 控制血糖 控制高血压 中西医结合治疗 饮食治疗 低蛋白饮食的益处 糖尿病肾病发展到一定的程度 ，饮食的调整变得非常重要，特别 是蛋白摄入的限制。 高蛋白饮食导致肾小球高滤过 150 -60 0 120 240 (min) 餐前餐后 肾小球滤过率(ml/min) 高蛋白饮食 1.8g/kg/d 低蛋白饮食 0.6g/kg/d 90 110 130 糖尿病肾病低蛋白饮食的益处 不会导致肾脏高滤过，有效减少蛋白尿。 改善糖尿病肾病的并发症（继发性甲旁亢 、肾性骨营养不良、胰岛素抵抗及高脂血 症等）。 延缓肾功能损害进展。 低蛋白饮食减慢肾衰进展 低蛋白饮食(0.4-0.6g/kg bw/d)减慢GFR的下降, 而与性别, 年龄, 糖尿病病程, 血压及血糖控制等 因素无关. 0 10 20 30 40 50 80 70 60 50 40 30 20 10 0 低蛋白饮食(0.4-0.6g/kgBW/天) 普通蛋白饮食 肾小球滤过率 (ml/min) 治疗时间（月） (ZELLER et al.1991) 如何实施低蛋白饮食？ 从临床糖尿病肾病期开始低蛋白饮食治疗。 肾功能正常糖尿病肾病，饮食蛋白入量 0.8g/kg/d。 肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量 0.6g/kg/d，可以服用酮酸（开同）。 家庭日常食物所含蛋白质 鸡蛋 1个 5克 牛奶 250毫升 8克 牛肉 50克 10克 精瘦肉 50克 8克 河虾 50克 9克 鱼肉 50克 9克 面粉 50克 5克 大米 50克 4克 面条 50克 3.2克 青菜 50克 0.5克 洋葱头 50克 0.6克 鲜蘑菇 50克 1.5克 土豆 50克 0.5克 苦瓜（丝瓜）50克 0.5克 每日提倡蛋白质摄入量 以高生物效价的动物蛋白为主，避免食用植物蛋 白，如豆类植物蛋白，因其生物利用率低反而增加肾 脏负担。可适当增加碳水化合物的入量以保证有足够 的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加。脂肪宜选用植 物油。 一个鸡蛋 一两瘦肉 250毫升牛奶 一个鸡蛋、一两瘦肉、250毫升牛奶 血糖（mmol/L）HbA1c(%) 餐前餐后血糖 峰值 睡前 DCCT（ 1993） ADA（2003 ） 3.9-6.7 5.0-7.2 10.0 10.0 3.9-6.7正常 7 (正常4-6%) ADA. Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S33 控制血糖标准控制血糖标准 成人糖尿病控制血糖标准的说明 (Key concepts in setting glycemic goals) ADA. Diabetes Care,2003,26(S 1):S33 1. 血糖控制目标要个体化。 2. 某些情况（儿童，孕妇，老年人）要制定特殊 目标。 3. 有严重或频发低血糖者血糖目标值要高一些。 4. 更好的血糖目标值可能进一步减少微血管并发 症，但低血糖发生率增加。 5. 如餐前血糖已达标，但HbA1c仍未达标，要使 餐后血糖达到目标值。 两项具有里程碑意义的研究 DCCT （The Diabetes Control and Complications Trial,） 糖尿病控制与合并症临床研究 由美国和加拿大29个医学中心对1441例1型糖尿病患者的前瞻性研究 ，花费了近10年时间，证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正 常水平能有效地延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度。 UKPDS （UK Prospective Diabetes Study） 英国糖尿病前瞻性研究 英国对3867例2型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗的前瞻性研究。经 过8年长的观察证明胰岛素强化治疗同样能明显地降低2型糖尿病肾病的 发生。证实了胰岛素强化治疗防止糖尿病肾病等慢性并发症的发生。 Kumamoto研究 这项研究由日本的Kumamoto大学用 6年时间实施进行，其设计与DCCT相似， 但参与者为非肥胖的2型糖尿病患者。6年 的随访情况表明，两组中血糖控制结果与 发生并发症的风险之间的关系与DCCT研 究结果类似，强化治疗组的糖尿病肾病的 进展减少了70%。 控制高血压 大量研究表明，高血压能加速糖尿病患者肾功能的下降速 度，肾小球滤过率下降速度与未治疗的高血压程线性相关关 系（每年下降418umol/L） 有效地降低血压治疗在糖尿病肾病早期可减少尿蛋白、延 缓GFR的下降和提高患者的生存率。 美国肾脏病基金建议将蛋白尿作为导致糖尿病肾病患者肾 功能下降以及心血管疾病死亡的危险因素。 UKPDS显示，严格控制血压可使糖尿病微血管并发症风 险下降37%。 UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对糖尿病并发症的影响 0 -10 -20 -30 -40 -50 % * * * * * P0.05 as compared to tight glucose control 与强化血糖控制相比，P0.05 Tight Glucose Control 强化血糖控制 Tight BP Control 严格血压控制 中风 Stroke 任何血糖病终点 ANY Diabetic Endpoint 糖尿病死亡 DM Death 微血管并发症 Microvascular Complications 大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可 延缓慢性肾病进展 合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者: 目标血压：130/80mmHg (B) 应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用 (A) 糖尿病肾病的血压控制建议糖尿病肾病的血压控制建议 第一步第一步 首选首选ARB/ACEIARB/ACEI 利尿剂利尿剂 CCBCCB 阻滞剂阻滞剂 第二步第二步 第三步第三步 第四步第四步 降压达标降压达标 糖尿病伴高血压糖尿病伴高血压 血压达标降压药物联合用药流程血压达标降压药物联合用药流程 对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB 完全彻底阻 断RAS系统长期使用出现 AngII ”逃逸” 肾小球滤过率（GFR） 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188 AII AT1 受体 动脉粥样硬化* 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱 左心室肥大（LVH） 纤维化 重塑 凋亡 卒 中 死亡 *临床前期资料 高血压 心衰 心 梗（MI） 肾衰 AIIAII在高血压器官损害中扮演的核心角色在高血压器官损害中扮演的核心角色 多项研究证实了ARB对糖尿病的肾保护作用(ASH 2001) * AHT = 其他抗高血压治疗(除外 ACEIs, ARBs, 和CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs, ARBs, 和 DHP CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs 和ARBs). 临床试验例数诊断随机分组主要终点 IDNT17152型糖尿病 伴肾病 厄贝沙坦/ 氨氯地平/ 安慰剂 + AHT* 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 IRMA 25902型糖尿病 伴微量白蛋白尿 厄贝沙坦 (150 mg)/ 厄贝沙坦 (300 mg)/ 安慰剂 + AHT 进展至 蛋白尿 RENAAL15132型糖尿病 伴肾病 氯沙坦/ 安慰剂 + AHT 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 MARVAL3322型糖尿病 伴微量白蛋白尿 缬沙坦/ 氨氯地平 UAER Renaal中证明氯沙坦能够降低ESRD的危险性28（P0.02) ，与ACEI不同。 中医治疗糖尿病肾病的理论和实践中医治疗糖尿病肾病的理论和实践 1、病因病机 中医学无糖尿病肾病病名，但早有类似糖尿病肾病症状的记载， 外台秘要引古今录验方云：“渴而欲水不能多，但腿肿、脚先瘦 小，阴痿弱，故小便，此为肾消病也。”。 诸病源候论说：“夫消渴者，多变为聋育疮癣痤痱之类或水液 妄行而面上肿也”。 圣济总录亦指出：“此病久不愈，能为水肿”，“消渴病久，肾气受伤 ，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而为水肿”。 因此，糖尿病肾病的命名，应以中医的辨证为纲，西医分期为目，按 照糖尿病肾病的不同时期，发展过程，临床表现，结合客观检查从整体上动 态，全面把握，笔者认为13期，无水肿者仍隶属于“消渴”，45期出现水 肿者又当隶属于“肾消”，“下消”，“水肿”，发生贫血、低蛋白血症者合并“ 虚劳”，有胸腹水者合并“痰饮”，并发高血压者为“眩晕”，诸证叠出，终成“ 关格”。 早期：阴虚内热，气阴两虚，脾气虚弱：素体阴虚/痰盛之体，禀赋薄 弱，“数食甘美而多肥”，“肥能令人内热，甘能令人中满”，湿热内生，耗 伤气阴，气阴两虚，饮食劳倦伤脾，脾气虚弱，不能升清、散精水、谷精 微下注。在尿微糖或微量的蛋白白蛋白。阴虚则热盛，则肾脏体积增大 ，呈高滤过状态。 中后期：阴虚日久伤气，脾气虚弱，精微运化输布失常、水湿内停。“ 五脏之伤，穷必及肾”，肾藏精、主水及五液，司二便，肾气虚衰，不能固 摄精微、糖及蛋白直趋小便而下，则尿频混浊，甚至饮一溲一。肾气虚不 能化气引水、水液内停为肿为胀。肾阳虚则肢体失於温煦，畏寒肢冷；督 脉阳虚，男子痿弱不用、女子宫寒不孕或闭经。肾阴不足，水不涵木，肝 阳上亢。水饮停于胸腹则为胸水或腹水。气血生化乏源则面色无华，为贫 血，低蛋白血症。浊毒内停、气机逆乱为上吐下闭之关格，至此肾元衰败 ，五脏俱损，三焦受阻，升降失常，水湿泛滥、浊毒内攻，至为危候。 因此，糖尿病肾病发展过程为：阴虚气阴两虚脾气虚弱脾肾两 虚肾阴阳两虚，始于气阴两虚、终于阴阳两虚，渐进而成。病位在脾肾 ，气阴两虚为发病基础，阴阳两虚为基本病机，以“虚”为本，“水、湿、痰 、瘀”为病理产物，虚实寒热并见，阴阳并损、气血双亏，多种病理机制交 织在一起的一个复杂的，难治的疾病。 2、分期辨证治疗 糖尿病肾病始终贯穿三大病理要素：虚、水、瘀，而三 者相互交织、虚(脾虚、肾虚)为本，水(停积体内) ，瘀(瘀阻 脉络)为标，本虚标实，正邪纷争，寒热互见，尤其后期给辨 证论治带来极大困难，故治疗时应抓住：一补虚与活血化瘀 ，利水祛湿相结合。二是治疗糖尿病肾病与积极控制原发之 糖尿病相结合。三是药物治疗与饮食控制相结合。四是长期 缓慢取效，切忌大剂利尿或破瘀，即使病需大剂祛邪以缓其 急，亦中病助止。五兼顾整体，始终不忘脾肾。 1无水肿肿型 由于此期肾肾病症状尚不明显显，或不典型和为为可逆性的 ，故此时时治疗疗的重点应应放在防治糖尿病上。由于糖尿病的 基本病机是肺胃肾肾三脏脏灼热伤热伤 阴，病延日久，不仅仅阴伤伤， 而且气亦暗耗，故临临床上多以气阴两虚者多见见。此期和单单 纯纯糖尿病治疗疗不同的是，一是在益气养阴的基础础上注重活 血化瘀，药药用丹参、赤芍、川芎、泽兰泽兰 等；而是注意祛湿 化浊浊，以促进进脾肾肾气化功能的恢复。可分为为阴虚内热热、气 阴两虚型。 （1）阴虚内热热 主症：烦烦渴多饮饮，消谷善饥饥，口干舌燥，尿频频量多， 尿色混黄，身体渐渐瘦，舌红红苔黄，脉洪数。 治法：滋阴清热热。 方药药：方以白虎汤汤加人参汤汤加减：生石膏，知母，太 子参，生甘草，山药药，天花粉，沙参，黄连连，麦冬。 方药药述评评：方中以生石膏辛寒清胃热热，知母苦寒清泄 肺胃之热热；人参、山药药、天花粉、沙参、麦冬益气滋阴； 黄连连清热热；甘草调调和诸药诸药 。现现代临临床和药药理研究表明，白 虎汤汤加人参汤汤有明确的降血糖作用。 加减：大便干燥加大黄、火麻仁以通腑泻热；口干渴 甚者，加生地、玄参以滋阴清热。 （2）气阴两虚 主症：疲困乏力，不耐劳劳作，口干口渴而不多饮饮，夜晚及晨起口干 明显显，自汗或盗汗，舌质红质红 少苔，脉弦细细数，相当于糖尿病肾肾病的期 ，尿蛋白阴性，血压压正常或部分轻轻度升高。 治法：益气养阴 方药药：滋脺饮饮合生脉散加减：生黄芪、太子参、生山药药、生地黄、 玄参、麦冬、玉竹、黄精、鸡鸡内金、赤芍、丹参。 方药药分析：方中黄芪补补气、太子参益气兼有养阴作用。生地、麦冬 、黄精、玉竹滋阴清热热；生出药药养五脏脏之阴且补肾补肾 ，鸡鸡内金固摄摄精微。 丹参活血化瘀。现现代药药理研究认为认为 生黄芪、太子参、山药药、玄参、麦冬 、玉竹、黄精均有一定的降糖作用，故在糖尿病中为为常用药药。丹参、赤 芍活血化瘀，改善血液循环环。 加减：大便溏薄者加炒扁豆，炒薏苡仁；失眠多梦者加柏子仁，酸 枣枣仁；肢体麻木疼痛者加川芎、地龙龙、当归归尾、鸡鸡血藤等。 2水肿肿期 此时时蛋白尿可为为糖尿病性肾肾微血管病变变第一 个临临床征象，随着蛋白尿的出现现可逐渐渐出现现水肿肿 和高血压压，严严重者呈现肾现肾 病综综合征表现现。中医认认 为为此期病因病机有虚实实两方面；虚为为消渴日久， 气阴两伤伤，肾肾元虚损损，实为实为 痰浊浊、瘀血、水饮饮。 （1）脾气虚弱 主症：下肢水肿肿，其肿较轻肿较轻 ，时肿时时肿时 消，少气懒懒言，倦怠乏力、面 色无华华、形体消瘦、小便量少或夜尿频频多，其病每因劳劳累而加重，舌质质 淡边边有齿齿痕，苔薄白，脉细细弱。此型相当于糖尿病肾肾病期单纯单纯 尿蛋白 阳性。血压压正常或轻轻度升高，可有高脂血症，无低蛋白血症及肾肾病综综合 征。 治法：益气健脾，佐以利水 方药药：春泽汤泽汤 加减：人参、黄芪、白术术、茯苓、猪苓、泽泽泻、桂枝 。 方药药分析：春泽汤泽汤 出自明代王肯堂证证治准绳绳是根据张张仲景伤伤 寒论论五苓散加人参而成。方中人参、黄芪、白术术健脾益气，茯苓、猪 苓、泽泽泻淡渗利湿；桂枝化气行水。全方共达扶正固本，益气健脾，化 气行水之功效。 加减：脾虚腹便溏明显者，加芡实、莲子肉以补脾固肠止泻；疲乏 倦怠明显者，重用生黄芪以加强补气扶正。 （2）瘀阻水停证证 主症：水肿肿，尿少，面色黧黑，神疲乏力，少气懒懒言，腰痛，舌 暗或淡紫色或有瘀斑，脉弦细细或沉涩涩。 治法：益气活血利水。 方药药：方用当归归芍药药散加味：当归归、赤芍、川芎、白术术、茯苓、 泽泽泻、冬瓜皮、泽兰泽兰 、水红红花子、益母草、生黄芪、地龙龙。 方药药分析：糖尿病反复日久，气阴两伤伤，中土失养，不能运化水 湿，则则水液内停。气为为血帅帅，气行则则血行，气虚运化无力，血流不 畅畅，而致血脉瘀滞，“血不利则为则为 水”。方中生黄芪、当归归、赤芍、 川芎、地龙龙以益气活血；白术术健脾益气，运化水湿；茯苓、泽泽泻、冬 瓜皮利水渗湿；泽兰泽兰 、水红红花子、益母草既能活血，又能利水，全方 功奏活血利水、益气健脾。 加减：若脾虚便溏者，加山药药、莲莲子肉；腹胀纳胀纳 呆者，加焦三仙 、砂仁；腰痛明显显者刘寄奴、川怀怀牛膝。 （3）脾肾肾两虚型 主症：全身浮肿肿、腰以下为为甚，腰肢冷，倦怠乏力、大便时时干时时 稀、尿少，面色苍苍白无华华，伴头晕头晕 、耳鸣鸣，舌质质淡体胖，边边有齿齿痕 ，苔薄白，脉沉细细或弦细细。此型相当于糖尿病肾肾病期的后期，尿蛋 白强阳性，大部分血压压明显显升高，病情严严重者，可出现现糖尿病肾肾病 的三联联征：蛋白尿、水肿肿、高血压压。甚至出现现胸水、腹水。 治法：脾肾肾双补补，温阳利水。 方药药：真武汤汤合五苓散：附炮子、白术术、茯苓、生姜、白芍、桂 枝、泽泽泻、猪苓、甘草。 方药药分析：方中附子温肾肾壮阳为为主药药；白术术、茯苓健脾燥湿； 生姜温散水气；白芍酸敛敛，即能敛敛阴扶营营，又能缓缓急止痛，使利水不 伤伤阴；桂枝助膀胱气化；泽泽泻、猪苓利水渗湿；甘草调调和诸药诸药 。 加减：兼恶恶寒无汗，发热头发热头 痛，咳嗽鼻塞等风风寒外感者，去生 姜、白术术、加麻黄，细细辛；阳虚水泛，喘促不能平卧，加葶苈苈子，大 枣枣。 3、关格期 此型相当于糖尿病肾病5期，患者贫血、血压升高，血BUN与SCr升高 ，GFR下降，超声检查肾脏体积缩小。 （1）湿热中阻，浊邪犯胃证 主症：恶心呕吐，纳呆腹胀，口苦口干，心烦失眠，或痰多，浮肿 尿少，便秘，舌红，苔黄腻，脉弦数或弦滑。 治法 ：清热化湿，和胃止呕。 方药：以苏叶黄连温胆汤合己椒苈黄汤：黄连，竹茹，枳实，半夏， 陈皮，茯苓，生苡仁，冬瓜皮，汉防己，椒目，葶苈子，制大黄。 方药分析：方中黄连、竹茹，生苡仁清热化湿；苏叶，枳实、半夏、 陈皮、茯苓和胃止呕；冬瓜皮，汉防己，椒目，葶苈子利水，制大黄通 腑泻浊。 加减：大便秘结甚者，制大黄易生大黄；血瘀证明显者，加丹参， 赤芍；湿热酿痰，蒙蔽心包，症见神昏谵语者，加服安宫牛黄丸。 （2）阴阳两虚证 主症：面黑憔悴，耳轮干枯，咽干舌燥，腰膝酸软，阳痿或阳强，畏 寒肢冷或五心烦热，尿频失禁或尿量短少，下肢水肿，舌质淡暗，苔白而 干，脉沉细无力，或伴恶心呕吐。消渴日久，脏腑虚衰，气血耗竭，阴阳 俱虚，湿浊蕴盛，即见五心烦热、咽干舌燥、阳强之阴亏证，又有畏寒肢 冷、阳痿、尿少、水肿之阳虚证，亦可出现恶心呕吐、肤痒、昏迷等湿浊 邪毒壅盛之标实证。舌脉为阴阳两虚之象。 治法：温补肾阳，滋肾固精。 方药：以金匮肾气丸加减：制附片，肉桂，熟地，山药，山萸肉，丹 皮，泽泻，茯芩，桑螵蛸，覆盆子，赤芍，红花。 方药分析：以附子、肉桂温补肾阳；六味地黄丸补肾阴；桑螵蛸、覆 盆子补肾固精；赤芍、红花活血化瘀。 加减：阳痿早泄者，加仙灵脾，金樱子；五心烦热，咽干舌燥者，去 附片、肉桂，加黄柏，知母。若患者大便秘结，可加大黄等间断服用，既 可推陈致新以清除肠腔秽浊物质，又可化瘀利水排除毒素以减轻肾脏负担 ，亦可用大黄、附子、生牡蛎、蒲公英保留灌肠。阴虚阳亢、出现烦躁失 眠，头晕目眩等，可用龙骨，牡蛎、珍珠母、石决明等重镇潜阳之品。 中医治疗糖尿病肾病的几点体会中医治疗糖尿病肾病的几点体会 糖尿病肾肾病病程迁延漫长长，正邪纷纷争交织织，病 情复杂杂，是目前临临床较为难较为难 治的疾病。本病应应早期 治疗疗，紧紧扣病机，准确辨证证，标标本兼顾顾，仔细细分辨 各证证型之间间的转转化和内在联联系，稳稳妥用药药，坚坚持不 懈，达到病情长长期稳稳定，延缓缓疾病的进进程，在治疗疗 过过程中除了要重视视原发发病的治疗疗，有效控制血糖之 外，特别别要注重发挥发挥 中医中药优势药优势 。因此要注意以 下三个方面问题问题 ： 一、重视补视补 气药药的运用 糖尿病肾肾病中后期以气阴两虚和阴阳两虚为为主。正虚邪实实，正不胜胜 邪。疾病衍变变到一个既复杂杂又严严重的阶阶段。无论论是肺之不能布津，脾之 不能运化，肾肾之不能固摄摄均显显示气虚的本质质。治疗疗中应应不失时时机运用补补 气药药,扶正以祛邪,如人参、黄芪。现现代药药理研究证证明，黄芪能增加网状 内皮系统统的吞噬功能，促进进T细细胞分化和成熟，改善机体的免疫功能，还还 能促进进RNA和蛋白质质合成，降低血糖和血脂，利尿，消除蛋白尿。人参皂 甙甙能明显显降低血糖，促进进肝糖元分解，增强和促进进糖醇解作用，而且还还 能调节调节 脂代谢谢。补补气药对药对 于已故著名中医耿鉴鉴庭先生也认为认为 黄芪服用过过 量，则则“胸满满气闷闷，不思饮饮食”，临临床应应用需加注意，可配伍陈皮、广 木香等行气药。缓缓解和稳稳定病情可起重要作用，此为为中医治疗疗本病的特 点之一。在临临床中，生黄芪既能补补气，有能利水，为为治疗疗气虚浮肿肿之要 药药，一般用量1015g，大剂剂用量3060g，但本草害利谓谓黄芪有“ 极滞胃口”的副作用， 二、在辨证证的基础础上加用活血化瘀药药 糖尿病肾肾病由于多种因素产产生血脉瘀阻，脉络闭络闭 塞而并发发多种血管 病变变。现现代医学对对糖尿病肾肾病发发病机理的研究证实证实 患者血液流变变学指 标标中的血浆浆黏度、血球压积压积 、纤维纤维 蛋白原均增高，肾肾血流量减少，肾肾 内动动脉弥漫性增厚，血管硬化，体内的纤纤溶系统统降低，肾肾微循环环障碍, 甚者出现现高血凝状态态。因此，治疗疗糖尿病肾肾病要运用活血化瘀药药，以 促进肾动进肾动 脉灌流量的增加，改善微循环环，缓缓解血液高凝状态态，减轻轻或 延缓肾损缓肾损 害，使本病及血管病变变合并症得到治疗疗和改善。根据病情于 桃红红四物或血府逐瘀方中精选选数味，或当归芍药散加减，可达到预预期目 的。特别别是早期运用,长长期维维持,效果更为显为显 著。 三、应应用解毒祛浊浊法抑制糖尿病肾肾病炎症因子的致 病作用 近年来研究表明，糖尿病肾肾病的进进展与炎症有密切关系。糖