胃粘膜保护剂的药理作用课件

胃粘膜保护剂的药理作用 和应用评价 胃粘膜保护剂 概念和分类 常用药物和临床评价 选用原则和推荐治疗方案 HCO3- 紧密连接减慢 H+弥散 血流带走H+ 黏液HCO3-屏障减 慢H+弥散 H+ 36(6):980-3. 药理特点： 增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结 促进粘膜血流量 抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性 Kyoi T. Life Sci 2004;76(1):71-83 临床应用和评价 辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗 日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶4mg，QD 8周胃溃疡（30例）治愈率93.3 国产伊索拉啶治疗慢性胃炎152例，4mg，QD8周 胃镜改善率84.1，症状改善率81.0 上海多中心 98例胃溃疡 伊索拉啶 4mg QD 8周，疼痛缓解率达91.1，胃镜愈合率为62.4 伊索拉啶 依卡倍特钠 Ecabet sodium C20H27NaO5.H2O Dr Pearson (University of Newcastle Upon Tyne, England) 从传统中药松树 中提取制成 药理作用 体外杀灭Hp,降低Hp定植力 抑制胃蛋白酶活性 胃黏膜保护功能 120例Hp+PU依卡倍特钠 1g 或 兰索拉唑 阿莫西林 (EAC和LAC方案) 2周。ITT、PP溃疡治愈率，EAC方案分别为 85%和88%，LAC方案分别为 85%和91% Shibata, K oai::162730 Furukawa Digestion 2000;62:116-125 Kusumoto Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol September 30, 2004 Adachi K Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(8):1187-91 Talley N.J Expert opinion on pharmocotherapy 2002;3:1301-1311 随访时间(年) Ecabet + Ranitidine Ranitidine 5年复发 1.0 bid 75mg bid 75mg bid N=27 N=27 1 3.9 21.4 2 8.2 41.3 3 8.2 45.5 4 8.2 54.3 5 18.2 58.9 瑞巴派特 药理机制： 清除氧自由基 增加胃粘液量 增加前列腺素合成 增加胃粘膜血流量 药效评价和应用： 急性胃炎：抑制Hp感染，减少中性粒细胞浸润 消化性溃疡和慢性胃炎：粘膜保护作用，辅助治疗 60例Hp阳性胃溃疡 Ome， Ome 瑞巴派特和Ome阿莫西林三组， 3月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组S2获得率较单用Ome提高， 疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降 铝碳酸镁 药理作用 中和胃酸,使胃蛋白酶失活 螯合阴离子 刺激EGF和bFGF分泌或集聚 临床应用 胃酸相关性疾病治疗 溃疡病、急.慢性胃炎、反流病(DGR GER) 功能性消化不良治疗 拮抗胃酸反跳时 达喜保护护作用点检测检测 手段出处处 覆盖形成保护护膜 作为为HCO3贮贮池 粘液糖蛋白 粘膜药药物浓浓度检测检测 比色法测测氨基己糖 Talcid Fact book, 2003 Miederer SE， 1990 胃肠肠病学，1999 前列腺素 胃粘膜血流 放免法测测PGE2含量 激光多普勒血流仪仪 胃肠肠病学，1999 Reimann,1986 第二军军医大学学报报， 2000 氧自由基清除系统统酶动动力学测测谷胱甘肽还肽还 原 酶等活性 胃肠肠病学，1999 EGF及其受体 bFGF及其受体 RT/PCR法 免疫荧荧光法 J Physiol Paris, 2000 Gastroenterology, 1996 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 中药云母 成份： 分子结构式：KAl2 (Si,Al)O10(OH,F) 理化结构：天然层状矿物晶体，主含硅酸钾铝 药理作用： 层间结构静电位差，促进阳离子交换，易于吸附黏膜表面而迅速膨胀 扩散和离子交换性等特殊的物理性质 分子间活性氧能促进氧交换，促进胃黏膜血流，黏膜营养 作用 促进氨基己糖、GAS和PGE2合成，促进内源EGF/EGFR表达 抑制癌基因C-erbB-2表达和抑癌基因p16的失活，降低bcl-2表达 促进细胞良性增殖有加强CAG胃黏膜屏障和腺体修复作用云母可以逆 转CAG病理改变 组别N胃窦部1mm长度内腺体数目X S 正常对照组75834333036313231.86 2.61 模型对照组8262025262431222825.25 3.41 云母高剂治疗 组 732.5293834.534303433.14 3.01 云母低剂治疗 组 83128343630.530.5332931.50 2.66 与模型对照组比， p0.01 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用 CAG大鼠云母治疗后胃腺体恢复 王良静，陈淑洁，姒健敏. 中国药学杂志 2005；40（16）：1226-1230 云母研究相关论文 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨. 中国中药杂志 2004 ；29（7）：666-670 鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究. 中华消化 杂志 2004；24（8）：476-479. 云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃窦黏膜G、D细胞的变化及胃泌素、生长抑 素的影响 中国中药杂志 2004；（6）：12 云母对胃黏膜保护作用机制研究. 中国中药杂志 2004；29（8）：781-785 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用的研究. 中国中药杂志 2004； 29（3）：251-254 云母颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜主、壁细胞保护作用的研究 中药新药与临 床杂志 2004； 对萎缩性胃炎辩证分型论治现状的分析与思考 医学与哲学2003；24（8）： 45 云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析. 中国中医基础医学杂志 2003；9（11 ）：851-852 云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究 中国药学杂志 2005 云母对实验性胃溃疡的作用研究 中国中药杂志 2005 作 用 施维舒 麦滋林 米索前列醇 硫糖铝 吉法脂 膜固思达 临床常用胃黏膜保护剂作用的药理比较 黏液 碳酸氢盐分泌 胃黏膜血流 维持 维持 维持 前列腺素合成 细胞更新 维持 维持 维持 胃蛋白酶活性 抗炎作用 清除自由基 生长因子合成 FGF VEGF GH/IGF GRL TFF EGF/TGF Growth factors family EGF促进胃粘膜生长再生 EGF-受体 胚胎 胃粘膜12周 (A) 和20 周(B). (Tremblay et al., 1997). EGF 在胃粘膜上皮愈合中的作用 Chailler P Front Biosci 1999 15;4:D87-101 . EGF与胃黏膜增殖修复 CAG大鼠由于慢性炎症刺激破坏胃黏膜后，出现适应性EGF和受体 表达升高 胃黏膜细胞培养中加入不同浓度的乙醇和吲哚美辛 , EGF预处理 的黏膜细胞的细胞保护作用明显加强，黏液合成增加，PGE2释放 增多 内、外源性EGF与胃黏膜上皮细胞基底侧膜上的EGFR结合，刺激 Na(+)/H(+)的离子交换，促进黏膜修复 EGFR/ C-erbB-2过表达促进细胞恶性增殖，与CAG癌变有关 Brzozowski T Scand J Gastroenterol 1996;31(9):837-46 Shimamoto C J Gastroenterol 2003;38(8):727-33 姒健敏姒健敏 中华消化杂志中华消化杂志 2004;24(8):476-4792004;24(8):476-479 外源性EGF作用CAG模型结果 组 别 L1（um） L1/L2 腺体数目 PCNA 治疗组 215.020.7 2.700.34 261.27 77.7 4.2 对照组 139.2 13.8 1.27 0.27 20 1.78 54.4 4.5 *p0.01 结论: 1.预防MNNG的致癌损伤 2.使胃黏膜修复至“正常” 3.对胃黏膜良性促增殖作用 姒健敏等 中华内科杂志2001；40（3） 另有: EGF作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后， 无癌前病变出现，停药8周后也无原癌基因 c-myc及c-fos表达水平增高 陈宝雯等 世界华人消化杂志1999；7：504-506 内源性EGF作用CAG模型结果 组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml） 正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28 模型组 2.82 0.55 25.253.41* 57.146.57* 2.240.83* AAG治疗 5.580.96 33.143.01* 117.2911.91* 5.852.21* AAG干预 5.080.48 32.52.93* 129.3811.86*3.401.22* 结论：CAG刺激条件下机体有反应性EGF/EGFR的升高 AAG能刺激内源性EGF进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩 黏膜保护剂对EGF/EGFR表达影响 组组 别别 个 数 血浆EGF水平（ g/ml） 距溃疡溃疡 1cm处处EGFR阳 性细胞百分数（） 距溃疡溃疡 1cm处处 EGFR平均灰度 生理盐水对 照组 10 0.390.09 * 63.408.64* 115.304411.8022 * 替普瑞酮治 疗组 13 0.420.10* 70.3715.58*117.066119.2075 * 奥美拉唑治 疗组 11 0.310.14 64.2011.34* 107.67387.0249 * 联合治疗组110.460.16* 70.2411.63*135.518418.6554 * EGF胃粘膜保护应用 重组人EGF和庆大霉素：内镜注射溃疡病周围及 胃窦粘膜，愈合2周左右 59例PU:口服6周EGF（溃疡愈合率87）和硫糖 铝（愈合率46） EGF口服液治疗CAG报道 沈炳棣, 等. 温州医学院学报, 1994;4:205-207 杨思凤，潘伯荣. 新消化病学杂志 1996;4(3):132 于正龙，等. 中华消化杂志 1994;14(2):119-20. bFGF与胃黏膜保护作用 外源性注射 bFGF， 11天后醋酸胃溃疡 大鼠GBF和溃疡旁的微血管数量增加 大鼠灌胃给予bFGF 3周可促进十二指肠 溃疡愈合，这种作用与抑酸作用无关 Ernst H J Physiol Pharmacol 2001;52(3):377-90 Szabo S Aliment Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:33-43 黏膜保护剂对bFGF表达影响 不同部位bFGF平均灰度及阳性细胞百分数 组组 别别 个 数 距溃疡溃疡 1cm处处 胃黏膜bFGF平 均灰度 距溃疡溃疡 1cm处处胃黏膜 bFGF阳性细细胞百分数 （） 溃疡溃疡 基底肉芽组组 织织bFGF平均灰度 生理盐水对 照组 10114.355417. 3986 65.9612.9276.677111.282 5 替普瑞酮治 疗组 13137.283214. 3931* 78.2410.96103.585515.40 23* 奥美拉唑治 疗组 11137.441115. 0328* 72.3815.25109.934317.04 80* 联合治疗组11131.478011. 2533* 72.8817.98113.978114.96 74* 距溃疡1cm处胃黏膜bFGF表达阳性细胞（400） 溃疡基底肉芽组织bFGF表达水平（400） GH促进溃疡愈合 胃溃疡大鼠连续7天皮下注射GH( 2.5 mg/kg) 治疗 胃溃疡直径明显减小(5.6 +/- 0.8 mm2 vs. 9.9+/-1 mm2; p=0.005) 胃黏膜细胞增殖(PCNA)和新生血管(smooth muscle actin ,SMA) 合成增加 GH有刺激细胞增殖和血管形成的作用 Beckert S Med Sci Monit 2004; 10(8):BR255-8 GH 和 GHR 对黏膜生长作用 三组患者血清GH水平（XS） 组 别 例数GH水平 A组（基本正常组）302.8690.512 B组（CAG组）301.0210.132 C组（胃癌组）303.1760.421 三组患者胃粘膜GHR阳性表达率（%） 组 别 例数GHR表达阳性率 A组（基本正常组）30100（30/30） B组（CAG组）3010（3/30） C组（胃癌组）3013.33（4/30） X2AB=49 p0.01，X2AC=45 p0.0，X2BC=0.16 p0.0 Si JM World J Gastroenterol. 2004;10(19):2908-10 GRL与胃黏膜保护 Hp感染后产生GRL的胃体A细胞受破坏，GRL水平下降 血浆GRL水平与血清蛋白酶原 I（PGI） 和 PG I/II 比值正相关，GRL水平越低萎缩程度越重 外源性给予GRL增加乙醇或束缚应激模型大鼠胃酸分泌 ,增加胃黏膜血流量和腔内NO浓度发挥黏膜保护作用 吲哚美辛和乙醇导致胃黏膜损害大鼠研究发现，外源 性GRL黏膜保护主要通过PGE2发挥作用 Tatsuguchi A Am J Gastroenterol 2004;99(11):2121-7 Suzuki H Hepatogastroenterology 2004;51(59):1249-54 Konturek PC J Physiol Pharmacol 2004;55(2):325-36 IGF与胃黏膜保护 体外胃黏膜细胞试验，阿司匹林刺激后 细胞增殖下降，同时添加IGF-I细胞增殖 带BrdU 染色明显增加 IGF-I有促进胃细胞增殖作用 外源性给予重组人IGF-1（rhIGF-1）可 以加速糖尿病大鼠胃黏膜损伤的愈合 Korolkiewicz RP Pharmacol Res 2000;41(2):221-9 Yoshizawa T Aliment Pharmacol Ther 2000;14 Suppl 1:176-82 三叶肽 Trefoil Peptide Family, TFF TFF Peptide Trefoil Domain Predicted Structure Expression in the GI Tract TFF1/pS21 Stomach TFF2/SP2 stomach, duodenum, pancreas (?) TFF3/ITF1intestines Trefoil factors (Trefoil factors (TFFsTFFs) constitute a family of peptides ) constitute a family of peptides containing one or more structurally characteristic trefoil containing one or more structurally characteristic trefoil domains.domains. TFF与胃黏膜保护 TFF通过增加胃粘膜保护因素如胃黏膜血 流量、胃粘膜黏液糖蛋白及胃粘膜NO的 含量 发现TFF2 mRNA主要分布于微小凹基底部 的柱状细胞、幽门腺腺泡及导管细胞， TFF2 mRNA低表达是胃溃疡易患因素 报道TFF1表达在胃溃疡周边粘膜表达高 于距溃疡周边5cm外的粘膜 血管内皮生长因子 vascular endothelial growth factor,VEGF 单剂VEGF灌胃预防乙醇引起大鼠胃黏膜急 性损害给药3周刺激新生血管形成，促进DU愈合 大鼠急性乙醇刺激6 h和3 d 胃内 VEGF浓 度达高峰外源性给予重组VEGF刺激黏膜修复，加 用特异VEGR的抗体导致胃黏膜破坏 Szabo S Dig Dis Sci. 1998;43(9 Suppl):40S-45S Matsui Y D