结核性脑膜炎的治疗_ppt课件

西京医院神经经内 科 冯冯国栋栋赵钢赵钢 Th死平衡 结结核性脑脑膜炎治疗进疗进 展 结结核性脑脑膜炎 结结核性脑脑 膜 炎是由结结 核 分枝杆 菌引 起的 脑脑膜和 脊 髓膜的非 化脓脓性炎 症 结结核性脑脑膜炎 Curr Opin Neurol 2013, 26:000000 改良抗酸染色，-干扰扰素释释放试验试验 和 结结核分枝杆菌抗原检测为结检测为结 核性脑脑膜 炎（TBM）的诊诊断带带来新的希望 （改良抗酸染色）这这一令人印象深刻 的结结果需要在大规规模研究中重复，但 有可能为为长长期困扰扰的TBM诊诊断难题难题提供 一条简单简单 的解决方案 现象 1 抗结结核治疗疗效果不 佳 现象 2 治疗疗后患者病情反 复 现象 3 病情好转转后遗遗留症 状 TBM治疗三大困 境 抗结结 核 敌我矛 盾 炎症自我矛盾 本我矛盾 并发发 症 TBM治疗三大问 题 结结核性脑脑膜炎治疗疗 1 抗结结核治 疗疗 异烟肼肼 利 福平 乙胺丁醇 链链霉素 吡 嗪酰嗪酰 胺 莫 西沙星 2 添加治疗疗 糖皮质质激 素 英夫利 昔 孟鲁鲁司 特 沙利度 胺 -INF IL-2 3 并发发症治 疗疗 脑脑梗死 脑脑 积积水 低钠钠血症 药药 理 抗菌机理 药药 代 血脑屏 障 药药 效 配伍方案 毒理 副作用 敌敌我矛盾抗结结核治疗疗 治疗疗方案演 变变 19502005 19521974 BMRC试 验 添加R和Z 1970 链霉素 PAS 异烟肼 (H) 1954 发现 了吡嗪酰 胺 (Z) 但产生肝毒性 疗程为12至24个 月 60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药 物 1970 BMRC 试验 添加R 疗程缩短至9个 月 标标准治疗疗方案 2个月：R, H, Z, E + 4 个月：R, H 疗程缩短至6个 月 1980 1960 1946 链霉素首次第一个治疗方案 ： 用于治疗 结 核 1998 批准了利福 喷 丁 1963 发现 了利 福 平 (R) 1961 发现 了乙胺丁 醇 (E) 2009 莫西沙星 强化期治 疗 2014 莫西沙星 巩固期治 疗 2014 疗程缩短至4个 月 WHO抗结结核药药物分组组 一线线口服抗结结核药药物 异烟肼肼（H） 利福平（R） 乙胺丁醇（E） 吡嗪酰嗪酰 胺 (Z) 此组药组药 物是最有潜力、 耐受性最好的药药物， 只 要实验实验 室证证据或 临临床用 药药史提示它们们 有效就应应 用于相应应的病人 注射用抗结结核药药物 链链霉素（S） 卡那霉 素（Km） 丁胺卡那 霉素（A m ） 卷曲霉 素（Cm） 紫霉素（ Vi） 如果菌株敏感， 链链霉 素通常是 首选选的注 射剂剂， 卡那霉素及 丁胺卡 那霉素为为第 二选选择择， 如果对链对链 霉素和 卡那霉素耐 药药， 就应应使用卷曲 霉素 氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物 环环丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gfx） 同等剂剂量时药时药效 从高到低排序 莫西沙星加替 沙星 左氧氟沙 星氧氟沙 星环环 丙沙星 【第1组】【第2组】【第3组 】 WHO抗结结核药药物分 组组 口服抑菌二线线抗结结核药药物 乙硫异烟胺 （Eto） 丙硫异烟胺（Pto） 环丝环丝 氨酸（Cs）、特立齐酮齐酮 （Trd ） 对对氨基水杨杨（PAS）、氨硫脲脲（ Th） 首选选：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺 如 果不考虑虑成本、应应首先选选用PAS 如 果需要加用2种药药物 通常使用环丝环丝 氨酸 丙硫异烟胺/乙硫异烟胺或 PAS 丙硫异烟胺/乙硫异烟胺和PAS 合 用胃肠肠道不良反应发应发 生率高，因 此只有当4组组内的药药物全部需要 加 用时时，才考虑虑将这这两个药药合用 【第4组 】 疗疗效不确切的抗结结核药药物 （未被W H O 推荐为为M D R - TB 规药规药 物） 氯氯法齐齐 明（Cfz） 阿莫西林/ 克拉维维 酸（Amx/Clv ） 克拉霉素（Clr） 利奈唑唑胺（Lzd） 【第5组 】 常用的细细胞内外杀杀菌药药(全杀杀菌剂剂)有： 异烟肼肼(H)、利福平(R) 细细胞外杀杀菌药药:链链霉素(S) 细细胞内杀杀菌药药:吡嗪酰嗪酰 胺(z) 抑菌药药有:乙胺丁醇(E)等 其中异烟肼肼和吡嗪酰嗪酰 胺均易透过过血脑脑屏障且杀杀 菌 力很强。 其中异烟肼肼和利福平疗疗效最佳，前者干扰结扰结 核杆 菌细细胞壁的合成，后者阻止结结核杆菌根据D N A 制 造 蛋白质质，是抗结结核一线药线药 物中的首选选。 药药 效 抗菌机理 药药 代 血脑屏障 抗结核药 物 正常脑膜 炎症脑膜 异烟肼肼 H 90-10090-100 利福平 R 20-3090-100 吡嗪酰嗪酰 胺 S 90-10090-100 乙胺丁醇 E 10-5030-50 链链霉素 Z 20-2510-20 抗结核药 物 正常脑膜 炎症脑膜 环环丙沙星15-35 左氧氟沙 星 60-80 莫西沙星70-80 对对氨基水 杨杨酸 10-50 利奈唑唑胺80-100 乙硫异烟胺 85-90 TuberculousMeningitis: Diagnosis and Treatment Overview 治疗方案： 1 第一阶阶段: 强化治疗疗 三联联加 一 2 第二阶阶段: 巩 固治疗疗 二联联加一 ？ 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰嗪酰 胺 OR Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology. 经经典结结核配伍方 案 三联联加一 异烟肼肼300mg/d 2530mg/Kg/d 450mg/d 600mg/d 1520mg/Kg/d 链链霉 素 15mg/Kg/d 抗结结核治疗疗的困境 耐药药性 单单耐 药药 MDR XDR 副作用 肝损损害 周围围神经损经损 伤伤 视视神经经炎 TBM耐药分析 耐药结药结 核配伍方案 无奈选择选择 ：增加剂剂 量 利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰嗪酰 胺 Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology. 16-20mg/kg/d 1500mg/d 异烟肼肼1200mg/d 1520mg/Kg/d 利福平 吡嗪酰嗪酰 胺 乙 胺 a n 丁 d 醇 Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology. 耐多药药（MDR）结结核配伍方 案 意外收获获：莫西沙星 异烟肼肼300mg/d 2530mg/Kg/d 450mg/d 600mg/d 1520mg/Kg/d 莫西沙星 400,800mg/d 利福平 吡嗪酰嗪酰 胺 乙 胺 a n 丁 d 醇 Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology. 泛耐药药（XDR）结结核配伍方 案 歪打正着：利奈唑唑胺 异烟肼肼300mg/d 2530mg/Kg/d 450mg/d 600mg/d 1520mg/Kg/d 利奈唑唑 胺 600mg/d 毒理 副作用 药药名主要不良反应应罕见见不良反应应 异烟肼肼肝毒性、末梢神经经炎 惊厥、糙皮病、关节节痛、粒细细胞缺 乏症，类类狼疮疮反应应、皮疹、急性精 神病 链链霉素听力障碍、眩晕晕、过过敏反 应应 皮疹、肾肾功能障碍 利福平 利福喷喷丁 肝毒性、胃肠肠反应应、过过敏 反应应 急性肾肾功能衰竭、休克、血小板减 少症、皮疹、“流感样样综综合症”、 伪伪膜性结结肠肠炎、伪伪肾肾上腺危象、 骨 质软质软 化症、溶血性贫贫血 乙胺丁醇视视力障碍、视视野缩缩小 皮疹、关节节痛、周围围神经经病变变 吡嗪酰嗪酰 胺 肝毒性、胃肠肠反应应、痛风风 样样关节节炎 皮疹、铁铁粒幼红细红细 胞贫贫血 药药物相关肝炎后抗结结核药药物的再使用 异烟肼肼利福平吡嗪酰嗪酰 胺 成人儿童成人儿童 第一天150mg5mg/KgNNN 第二天150mg5mg/KgNNN 第三天300mg10mg/KgNNN 第四天300mg10mg/Kg150mg5mg/KgN 第五天300mg10-20mg/Kg 300mg5mg/KgN 第六天300mg10-20mg/Kg 450mg10mg/KgN 第七天300mg10-20mg/Kg 450mg (50Kg) 10-20mg/Kg如果肝功正常， 逐渐渐加用；如 不能耐受，治 疗时间疗时间 需延长长 至18个月 因药药物引起肝损损害停用异烟肼肼。利福平、吡嗪酰嗪酰 胺时时，应应使用乙胺丁醇、链链霉素 （+/-）、莫西沙星，直至可重新使用异烟肼肼和利福平。注：莫西沙星也可引起肝 损损 害 自我矛盾添加治疗疗 激素治疗疗TBM指征（临临床） （1）意识识障碍； （2）严严重中毒症状者； （3）颅颅内压压增高或交通性脑积脑积 水 ； （4）椎管阻塞者。 牟军军，霍康，谢鹏谢鹏 。皮质质激素辅辅助治疗结疗结 核性脑脑膜炎的研究现现状 。 中国防痨杂痨杂 志。2008. 30(4):352354 添加治疗疗 grade II or III 地塞米松静脉治疗疗4周， 0.4 mg/kg/day 1周(20mg/50Kg) 0.3 mg/kg/day 1周(15mg/50Kg) 0.2 mg /kg/day 1周(10mg/50Kg) 0.1 mg/kg/day 1周(5mg/50Kg) ( 接着）醋酸泼泼尼松口服治疗疗4周， 其实实使用20mg/day，每周减5mg. N Engl J Med 2004; 351(17): 1741-1751. 激素治疗疗TBM方法（临临床） 添加治疗疗 自我矛盾添加治 疗疗 自己不争气反应应太剧剧 烈 炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病 、 自身稳定性和正常生理活动的关键因素，炎症细胞因子主要是负责在病原 体 入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统，来消灭入侵者，而抗炎细 胞因子 则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理 水平。如 果免疫力低下，机体就会得病，反复感染；如果不能在消灭入侵 者之后及时 消除炎症，机体就会得炎症性疾病。 白三烯烯A4水解酶多态态性决定 激素治疗疗敏感性 免疫抑制 剂剂 免疫增强 剂剂 添加治疗疗 糖皮质质激 素 英夫利 昔 孟鲁鲁司 特 沙利度 胺 -INF IL-2 强则则抑之，弱则补则补 之 www.themegallery.cCompany Logo om om www.themegallery.cCompany Logo 脑脑梗死 脑积脑积 水 低钠钠血 症 本我矛盾对对症治疗疗 脑积脑积 水 脑积脑积 水 分泌过过多 吸收太少 循环环障碍 急性期 降压压不彻彻 底 慢性期 降压压不平 稳稳 恢复期 降压压不持 续续 脑脑积积水治疗疗主要问问 题题 急性期 降压压不彻彻 底 脑积脑积 水 腰大池外引流 脑积脑积 水 静脉脱水 药药 甘露醇 甘油果糖 高渗盐盐水 慢性期 降压压不平 稳稳 脑积脑积 水 慢性期 降压压不平 稳稳 鞘内注射 透明质质酸酶 -糜蛋白酶 盐盐酸山莨菪 碱 地塞米松 鞘内注射指征 顽顽固高颅颅压压：颅压颅压 估计计400m m H 2O , 20% 甘露醇 125-250m l q6h及口服药药，效果不显显，病人仍有 高 颅压颅压 症状者 脑脑脊液高蛋白：CSF蛋白定量高达300mg%以上者 椎管梗塞：脑脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞 全身用药药副作用明显显：在抗结结核治疗过疗过 程中，出 现现肝功异常，致使部分药药物停用；激素减量过过程 不顺顺利，脑脑脊液不见见好转转或有反跳现现象，继续继续 减 激素有困难难者 较较重病例，昏迷、复发发，复治，慢性患者：病情 较较重或估计计有耐药药者 一般INH50-100mg+地塞米松3 -5mg,2- 3次/周，缓缓慢注射 病情稳稳定后