药物性肝损伤的诊治现状及研究进展课件

药物性肝损伤的诊治 现状及研究进展 wsli8 wsli8 大家下午好！ l 药 物 肝 毒性是临床用药过程中需要重视和监 测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药 物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药 物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损 伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最 常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上， 少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功 能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点 ，也是我们临床医师执业过程中可能遇到的职 业风险问题。根据国内13个地区16家大型综合 医院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性 肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对 药物性肝损伤有必要给予高度关注和警惕。 内容 l一、药物性肝损伤概述 l二、药物性肝损伤诊断现状 l三、药物性肝损伤治疗现状 l四、药物性肝损伤预后 l五、研究进展 l六、药物性肝损伤预防 l七、附件（参考文献）1.急性药物性肝损伤诊治建议( 草案) 2.药物性肝损害诊断标准的演变和评价 一、药物性肝损伤概述 l 肝脏是药物代谢、转化的重要场所， 很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、 结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造 成损害。 l 药物性肝损伤是指在药物使用过程中, 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性 损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏 反应所致的疾病。 l 为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致 ，建议采用国际共识意见规定的统一术语 “肝损伤”（liver injury)。 l 相应名词：药物性肝损害(DILI) 药物性肝病（DILD） 药物性肝炎（Drug-induced hepatitis ） 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组 药物与肝脏 l肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损 伤的主要靶器官。 l药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝 损害。 l肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代 谢、疗效和不良反应。 l对药物性肝损害的忽视，将严重影响到药 物的获益及患者享受健康的权利。 临床上药物性肝损伤屡见不鲜，但尚未引 起人们和临床医师足够和广泛重视。 我国药物性肝损伤的发生率 l全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月 成年住院病例。 急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例 接近，年龄平均4516岁，重症药物性肝损伤80例（ 5.81%），死亡17例（1.24%）。 1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%， 可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。 抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。 许建明。医师报 2007年5月24日。 药物性肝损伤就在我们身边。 中草(成)药所致DILl以中 成药常见，单一用药以雷 公藤及土三七多见；抗肿 瘤药物所致 DILl 多以化疗 联合用药多见。两类文献 中，中草(成)药和保健品 引起的DILl均在20左右 ，单独报道的药物多为何 首乌、菊三七、黄药子。 R 药物在肝脏中的代谢途径 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素 P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成 药物在肝内的代谢 药物 脂溶性 水溶性 第一相反应 P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物 第二相反应 （结合反应） （氧化反应） 葡萄糖醛酸酶 硫酸、甲基、乙酰基、硫基 谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸、谷氨酰胺 高水溶性化合物 胆汁排泄 原形 肾脏排泄 原形 分子量300 三相 转运蛋白 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P450，CYPs)酶系家族催化完成 l 药物性肝损伤约占黄疸住院病人的2%一5%， 占所谓“急性肝炎”住院病人的约10%，占暴发 性肝炎患者的12.2%。 在老年肝病中可达20%以 上。在欧美国家约占急性肝功能衰竭的30%一 40% 。药物性肝损伤就在我们身边。 l 在传统的观念中，中草药无毒、 无副作用。但近年来发现中草药 引起肝脏损伤已不可忽视，占临 床药物性肝损伤的4.8%32.6% 。药物性肝损伤病例中，服用治 疗皮肤病、骨关节病及养发乌发 中药的患者多见。 l常见损伤肝脏的中草药（部分） 雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、 艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子 、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦 楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄 、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、 冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不 换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花 粉。 雷公藤.jpg 何首乌.jpg 。 l 对任何出现黄疸或肝生化指标异常者 均应仔细询问其工作或生活中是否接 触过化学物质，是否服用过处方药或 自己购买的非处方药，是否服用过保 健药或中药，这些非常重要。在应用 新药物期间如出现异常的ALT升高， 应重点考虑药物引起的反应并马上停 药，特别应注意DILI可在用药后590 天出现首发症状。 二、药物性肝损伤诊断现状 l 1.药物性肝损伤临床表现 药物性肝损伤的临床类型 .急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国际 组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升至 正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP) 5， 为“肝细胞性肝损伤” （HC）； ALT/ALP 2，为“胆汁淤积性肝损伤”（CS） ； ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之间，为混合性肝 损伤（MXIED）。 .慢性药物性肝损伤:我国临床上一般以第一次发病， 肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次 以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。 l 药物性自身免疫性肝炎的特征 ， l 药物性脂肪肝 l 肉芽肿性肝炎 l 药物引起的肝肿瘤病变 钍 药物性肝损伤的病理变化 胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管 的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。 胡锡琪 教授（复旦大学附属华山医院病理科教授 、博士生导师）： l药物性肝损害究竟有无特异性病理改变? 近些年,药物性肝损害(DILI)的病例逐年增多,已经引起 临床医师高度重视。临床医师最感兴趣的问题是,DILI有没 有特异性病理变化?回答是:有,也没有。当一例肝穿刺标 本显示类似病毒性肝炎的病理变化,但患者的所有肝炎病 毒标志物检测均为阴性结果,同时肝细胞呈脂肪变性,尤其 是小泡性脂肪变性,伴肝细胞性胆汁淤积、肝细胞坏死病 灶和门管区嗜酸性粒细胞浸润时,这例肝穿刺病理学诊断 报告的书写方式有2种:(1) 如果病理申请单上没有提供患 者用药史,病理学诊断应为“上述病变提示DILI”;(2) 当病 理申请单上明确提供患者用药史时,病理学诊断为“上述 病变符合DILI”。 l 首都医科大学附属北京佑安医院2008年全年 收治并确诊为药物性肝损伤的病例121例,所有病 例均做过肝穿刺组织病理学检查及相关血清学 检查,进行回顾性研究. 结果:引起DILI的药物种类 很多,中成药最多见;乏力、黄疸、转氨酶升高是 最常见的临床表现;DILI的病理特点为中央静脉周 围,即小叶带出现肝细胞脱失、坏死,同时常伴 有kupffer细胞增生或淤胆,坏死区炎症反应轻,汇 管区混合性炎细胞浸润,嗜酸性粒细胞多见;有肝 病史的患者更易发生药物性肝损伤.结论:熟悉药 物毒副作用,详细询问用药史,以及条件允许的情 况下尽早行肝穿刺组织病理学检查是明确诊断 、及时治疗的最好办法. 作者祖可佳；张立洁；常静；孟欣 首都医科大学附属北京佑安医院病理科, 刊名航空航天医药年卷期2009 /20 /10 论著 2.药物性肝损伤诊断方法 药物性肝损害诊治研究近况.pdf Danan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评 价表”(又称RUCAM简化评分系统) 1997年Maria等制定的“药物性肝损害评分 系统”(Clinical Diagnostic Scale，CDS) 药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf （DLST） 2.药物性肝损伤诊断方法 l 药物性肝损伤的诊断 如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等 l 药物性肝损伤的诊断仍以排除法为主。同 时，应注意可引起生化异常的非药物因素和 非肝脏因素。要注意戊型肝炎可能会被误诊 为药物性肝损伤。 l附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的 演变和评价： l表2 DILI诊断标准（2004，DDW Japan） l表3 可引起生化异常的部分非药物性因素 l表4 可引起生化异常的非肝脏因素 药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf 中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组2007年提出 一个 急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf 该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性 。 陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）： 肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤 肝细胞型（）肝损伤，胆汁淤积型（）肝损伤，混合型（）肝损伤 急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf 药物性肝损伤可能 职业或 环境毒物 NASH非酒精性脂肪性肝炎 病例报道 非酒精性脂肪性肝炎 三、药物性肝损伤治疗现状 l治疗原则 也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或) 药物作用属于同一类的药物。 对乙酰氨基酚 解毒剂： . 防治肝损 伤药物种类繁 多，但多数药 物的治疗效果 尚需进行循证 医学研究评价 。 EBM与研究证据、患者需求 、临床经验关系模式图 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究依据，同时结合医生的个人专业技能 和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施 遵循证据的医学 药物性肝损伤 四、药物性肝损伤预后 五、研究进展 药物性肝损害诊治研究近况.pdf Danan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”( 又称RUCAM简化评分系统) 1997年Maria等制定的“药物性肝损害评分系统 ”(Clinical Diagnostic Scale，CDS) 药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf （DLST） 五、研究进展 药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf l急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf 急性药物性肝损伤诊治建议(草案).pdf 该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性 。 陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）： l2009年10月30日至11月3日，一年一度的美国肝 病研究学会（AASLD）年会在波士顿召开（第六 十届年会 ）。秋天是波士顿最迷人的季节，挂在 枝头火红或金黄的枫叶在阳光的照耀下呈现出令 人心醉的璀璨色彩。但这些美不胜收的景色并没 有羁绊全球各地肝病学者匆匆赶往AASLD年会会 场的脚步。在这里，大家尽情交流最新研究成果 ，分享临床实践经验，推广临床实践规范，畅想 肝病领域未来。据AASLD2009年会主席弗里德曼 （Friedman）教授介绍， 虽然目前正值甲型 H1N1 流感猖獗的时候， 但年会仍吸引了7000 余位参会代表。 美国肝病研究学会（AASLD）第六十届年会（波士顿 2009） 药物性肝损伤 DILI相关性急性肝衰竭自愈率低 在11月2日的专题发言中，美国南卡罗来纳州大学鲁本（ Reuben）报告，他们进行的研究表明，大部分药物性肝损伤（ DILI）相关性急性肝衰竭（ALF）患者无法自愈，其肝细胞受 损程度与预后相关，肝移植（LT）治疗成功率较高。 该项前瞻性研究纳入132例DILI相关性ALF患者，这些患者 平均体质指数（BMI）为28.7，70.5%为50岁以上的女性，更多 为少数民族。 体质指数（BMI） 体重（公斤）身高（米）身高（米） 中国成年人身体质量指数 轻体重：BMI18.5 健康体重：18.5=BMI24 超重：24=BMI28 肥胖：28=BMI 最理想的体重指数是22 lDILI相关性急性肝衰竭ALF临床特征为深度 黄疸、深度昏迷、凝血功能障碍，但ALT中 度升高（中位值为580U/L）。皮疹伴或不 伴嗜酸性粒细胞增多症（15.9%）及自身抗 体阳性（21.8%）不多见。36%的病例由异 烟肼、磺胺类药物及呋喃妥因引起。 大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞 性（ALT/碱性磷酸酶，R比值5），12% 为胆汁淤积性（R2），10%为混合型。 l 诊断DILI须除外HEV感染 美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中 心学者达文（Davern）报告，在可疑DILI患 者中，有一定比例的患者实际为戊肝病毒 （HEV）感染。如果可疑DILI患者病情严重 ，且临床特征与急性病毒性肝炎相似，需 要检测HEV抗体。 lNAFLD：继病毒性肝炎之后的又一“杀手” 在中国，大家对病毒性肝炎的转归有很充分的认识，因而对其 非常重视。并且，因为计划免疫的实施，儿童中HBV感染患病率已 经很低。但是，随着经济的发展，人们生活方式的改变，中国非酒 精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率在过去的10年间有了成倍的增长 ，在某些富庶地区，其发病率已达15%。令人担忧的是，大家对这 种疾病的重视程度远不如病毒性肝炎，对NAFLD的转归不了解可能 是造成这种情况的重要原因之一。本届AASLD主席Friedman教授就 NAFLD的一席谈话也许能为我们敲响警钟。 NAFLD肝纤维化肝癌“三部曲”已成定论 Friedman教授谈到，随着饮食结构的改变，西方不健康饮食摄 入的增多，以及运动的减少，使得NAFLD几乎遍布包括亚洲在内的 世界各个角落，这种情况在中国和印度尤为严重。而且，在NAFLD 患者中，还包括相当比例的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。 NAFLD可以进展为肝纤维化、肝硬化等晚期肝病，这在美国和 欧洲已经成为事实。现在已经有十分充足的证据表明，NAFLD还可 发展为肝细胞癌，而且患者可能不经过肝硬化阶段而直接发生肝细 胞癌。 六、药物性肝损伤预防 l 1.敬畏生命,敬畏医师职业。 对待生命，事无巨细，都应 心存敬畏，自觉地不断加强 责任心和医疗技术水平。 我国杰出的临床医学家张孝骞教授 l “在病人面前，我永远 是一个小学生”。医生要 以“如临深渊，如履薄冰 ”的心情，小心翼翼地诊 断，避免误诊和差错。万 一发生疏漏失误，应及时 纠正，共图善后，不容有 任何门户之见，无谓之争 ，更不能加以掩盖。 l医疗技术在突飞猛进，在进步。按照人们生活常识 ，一种技术进步应该越来越安全，可是在医疗界看 到一个现象，就是医疗界技术的进步，伴随的是风 险的增加。 因为，医学本身就是一个存在安全缺陷 的技术。医学上的安全缺陷可能有很多来源，比如 说，给病人使用一种药物，它有正作用，同时，也 会有副作用，副作用对病人就是一个损害。再比如 ，医生用一种新的手术的方式，为了追求了一个更 好的目标和效果，但是，可能这个目标还没有达到 之前，病人就出现了严重的并发症，产生了不愿意 看到的效果，病人实际上受到了手术这个医疗行为 的伤害。另外，医疗上毕竟是由人来进行操作的， 而人难免会犯错误，所以，有的时候各种医疗错误 也会给病人带来伤害。医学本身的复杂性，不完善 性，容易造成了一定的安全缺陷。 R 美国医学研究院，1999年发表了著名的文章，文章的题目是错误凡人皆有 ，构建一个