药物制粒技术及流化床制粒影响因素的探讨课件

药物制粒技术 毕建杰 制粒的含义 制粒（granulation)是把粉末、块状物、溶 液、熔融液等状态的物料进行处 理制成具 有一定形态和大小的颗粒（粒子）的操作 。制粒操作作为粒子的加工过 程，几乎与 所有的固体制剂相关，且关系固体制剂的 质量。 所谓药物制粒就是将原 料（中药为浸膏） 与一定比例的辅料相混合，用水或乙醇等 作为润湿剂制成所需 大小的颗粒。有些剂 型如片剂、胶囊剂等，颗粒是一个中间体 ，而有些剂型如颗 粒剂，颗粒是一个最终 的产品，所以制粒工序或制粒工艺在制剂 生产过程中是非 常重要的环节。 药物粒化优点 可提高药物在药品中的均匀度；可提 高物质密 度；可提高流动性和速率均一 性；便于制剂和调剂；可减少粉尘； 可改 进药品的外观。药物颗粒主要用于 制备压片物质，其次作为灌胶囊的前体物 质。 在一些应用中，药物颗粒用于生产球 形颗粒使之适用于改变了的释放指征或用 于 制备供患者直接喷洒的颗粒。 制粒工艺的发展 制粒工艺的发展大体上经历了三个过程， 即传统的手工制粒法、机械制粒法 及一步 制粒法。 广义的制粒（ granulation)是指将粉末、块状、 熔融液、水溶液等状态的物 料经过加工，制成 具有一定形状与大小的粒状物的操作，包括块 状物的细粉化 (size reduction)、恪融物的分散 冷却固化（prilling)等。狭义的制粒是指把粉末 聚结成具有一定形状与大小的颗粒的操作。为 了区别单个粒子与聚结粒子，把前 者叫一次粒 子（primary particle)，把后者叫二次粒子（ second particle)。颗粒 通常指的是粒度为0. 1 3. 0mm的固体粒子。 颗粒成型途径 颗粒成型大致通过三种途径： 由微小粒子（粉末）聚集成型，或固体 粒子表面被覆盖，使粒径变大；由粒 子 的聚集物或成型物再碎解而得较小的粒状 物；由熔融物质分散、冷却、固化 而得 粒状物。因此，从广义上说，结晶、粉碎 也属于制粒的范畴。 制粒的目的 改善流动性一般颗粒比粉末粒径大，每个粒 子周围可接触的粒子数目 少，因而黏附性、 凝集性大为减弱，从而大大改善颗粒的流动 性，使固体物料能 与液体一样可定量处理。 防止各成分的离析混合物各成分的粒度、密 度存在差异时容易出现离 析现象。混合后制 粒，或制粒后混合可有效地防止离析。 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附制粒后可防止 环境污染并减少原料的损 失，有利于GMP管 理。 调整松密度，改善溶解性能。 改善片剂生产中压力传递的均匀性。 便于服用、携带方便等。 在制药工业中，制粒作为粒子的加工过程，要 达到某种工艺或剂型的相应要 求，几乎与所有 固体制剂的制粒制备及质量相关，制成的颗粒 可以是最终成型产 品也可以是中间体。如颗粒 剂、微丸、滴丸等必须通过制粒成型；片剂、 胶囊剂 需借助制粒改善颗粒的流动性与可压性 ，以便于充填、分剂量和压片；为了方便 粉末 的处理也经常需制成颗粒；供直接压片用的辅 料也常需制成颗粒；药物经制 粒后可使制剂产 生预期的速效或长效作用等。 制粒目的不同，要求有所不同或有所侧重 。如压片用颗粒，以改善流动性和 压缩成 型为主要目的；而颗粒剂、胶囊剂的制粒 以流动性好、防止黏着及粉尘飞 扬、提高 混合均匀性、改善外观等为主要目的。 制粒技术分类 制粒技术是制药过程中极其重要的技术之 一。由于不同制粒方法以及不同制 粒条件 所获得的颗粒不同，故根据不同制粒目的 和物料性质正确选用制粒方法， 在制剂的 成型工艺过程中起着举足轻重的作用。 根据制粒技术的发展，可将制粒方法分为 湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥 制粒、 干法制粒及其他制粒方法 湿法制粒技术现状 湿法制粒是由原辅料粉体与黏合剂混合制成软 材、制备颗粒、干燥等工序构 成。然而，制软 材传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆 式颗粒机制湿颗 粒，然后用干燥箱烘干成干颗 粒。这种传统的槽式混合加摇摆制粒的工艺特 点是 各自工序相对独立、成本低；缺点是生产 效率低、劳动强度大、槽内死区多、易 交叉污 染、生产周期长、设备占地面积大、“散尘”污 染高、成型效果差、流动 性不好及压片片重差 异大。近期，已逐渐被挤压式制粒、快速搅拌 制粒和高速湿 法混合制粒等所取代。 挤压式制粒技术 目前生产上多用摇摆式挤压制粒设备，但随着制剂工 业的发展，特别是药物 释放技术（DDS)的成功开发 和进入大生产，常规制粒设备如摇摆式制粒机已难 以 满足DDS发展的需要，如缓释、控释颗粒剂、胶囊剂 、片剂的处方中常常加 入大量的高分子缓控释材料作 为黏合剂，软材硬度和黏度比普通制剂要大得多。 摇 摆式过筛制粒时，不仅软材常常粘在筛孔中，难以顺 利进行，而且颗粒硬度、 粒径分布等参数难以准确控 制，常导致缓释、控释制剂达不到释药要求，各国制 药机械工程技术人员为了满足制剂工程的特殊要求， 开发了一系列挤压式制粒设 备。如螺旋式挤压式制粒 设备、篓孔式挤压式制粒设备、滚压式挤压式制粒设 备 和填压式挤压式制粒设备等。其中螺旋式挤压制粒 设备，由于其具有挤压力较恒 定，可任意调节，产品 质量稳定，且适合连续化大生产等特点，已广泛应用 于制 剂工业大生产。 快速搅拌制粒技术 快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机 完成的制粒技术。由于该设备运行 时桨叶 和制粒刀同时旋转，形成三向搅拌并同时 切割制粒，故物料混合非常均 匀，也不存 在结块现象；又由于药料与辅料被共置于 制粒机的密闭容器内，混 合、制软材、切 割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆 整均匀，流动性好，辅 料用量少，制粒过 程密闭、快速，污染小。 高速剪切混合制粒技术 当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而 其中高速剪切混合制粒机是近 年来发展比较快 、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其 把混合与制粒工艺 合在一起，并在全封闭的容 器内进行。其特点是既节约了时间又满足了 GMP的 要求，混合效果好、生产效率高、颗粒 与球度佳、流动性好、易清洗、无污染、 含量 稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快 、颗粒好、能耗省的设备，深 受用户的欢迎。 但是其对制粒的物料有一定的要求。 高速湿法制粒中应用的高速剪切混合制粒机，现以卧 式高速剪切混合制粒机 为主。卧式高速剪切混合制粒 机其制粒原理是将混合及制粒两道工序在同一容器 中 完成，采用下旋式搅拌，搅拌桨安装在锅底，并与锅 底形成间隙。搅拌叶面能 确保物料碰撞分散成半流动 的翻滚状态，并达到充分的混合。随着黏合剂的注 入 ，使粉料逐渐润湿，物料形状发生变化。而位于锅壁 水平轴的剪切刀与搅拌桨 的旋转运动产生涡流，使物 料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经 区域的剪切刀可将团状物料充分打碎成颗粒。同时， 物料在三维运动中颗粒之间 的挤压、碰撞、摩擦、剪 切和捏合，使颗粒摩擦更均匀、细致，最终形成稳定 球 状颗粒从而形成潮湿均匀的软材。其中，制粒颗粒 目数大小受物料的特性、剪切 刀的转速和制粒时间等 因素制约。 湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加黏合 剂（如乙醇、糊精）进行混合 才能成粒的药品 。其同时适用于：（1)压片时需加入黏合剂可 增强粉末的可压缩 性和黏着性；（2)胶囊充填 或压片对流动性要求较高时可用此法；（3)对 低剂量 药物分布均匀、色彩良好，也可用此法 解决；（4)固体制剂中也可用此法，使用 适当 的溶剂和黏合剂增加药物溶出速率。 另外，卧式高速剪切混合制粒机每批操 作 时间不到lOmin，可生产成品80200kg ，工效比传统工艺提高45倍。其 次， 较传统工艺减少25%黏合剂，干燥时间缩 短。而成粒近似球形，流动性好。 同时， 其出口可与沸腾干燥相接，而粉料可用提 升机或真空上料机加到湿法制粒 机内。 干法制粒技术现状 干法制粒是通过粉末混合物加压制成大片 后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗 粒，适 用于热敏性药物。干法制粒机是继第二代 制粒方法的“一步制粒”后发展 起来的一种 最新的制粒方法， 干法制粒优点 （1)环保式的制粒工艺，节能无污 染，无 需润湿剂（溶剂、乙醇、水等及淀粉浆） ；（2)解决了溶剂制粒的防爆问 题和废气 排放污染造成的环保问题；（3)省去了干 燥工序，节约了大量的能源； (4)随着干 法制粒所需的新型黏合剂不断开发出来并 进入社会工业化生产，成本 也大幅下降； （5)所需设备少、占地面积小、省时省工 ，同时由于制粒中不使用 黏合剂，制成片 剂容易崩解。 干法制粒缺点 缺点是压片时“逸尘”严重，易造成交叉污 染，压 制颗粒的溶出速率较慢，故不适用 于水溶性药物 流化床制粒技术现状 流化床制粒是在流化床干燥工艺中加辅助 黏合剂喷雾工艺而成，流化床制粒 又称一 步法制粒，其集混合、制粒、干燥于一体 。其原理为：利用气流作用，使 粉粒产生 流态化而混合。黏合剂采用气流式喷雾定 量喷洒在粉体上，使其凝集， 并采用热风 流动对物料进行气固二相悬浮接触的质 热传递达到颗粒干燥。 流化 床制粒的优点 （1)集混合一制粒一干燥于一体，混合的 时间、产品水分含量、 干燥后制粒质量和 均匀性等满足相应要求；（2)制粒成品颗 粒较松，粒度在 2080目，且成品外观 近似球形，流动性好；（3)生产效率高、 劳动强度低； (4)混合、制粒、干燥过程 均应在全封闭负压状态下，以防止粉尘污 染和飞扬， 受外界污染低。 流化床制粒的缺点 （1)电耗较高；（2)洗清相对困难；（3) 控 制不当易产生污染。流化床制粒由于制 粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间 受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差 异很大。流化床制得的颗粒有较大的分 散 性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。 但是，通过流化床制粒可以减少辅料 的加 入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可 能阻止水分的进入而提高制剂的防 潮能力 。 1.沸腾制粒机 沸腾制粒机是集混合一制粒一干燥于一体的设 备。沸腾制粒机是目前药厂广 泛选用的流化床 制粒设备，其工艺亦日趋成熟。沸腾制粒机特 点：（1)进风采取23级过滤，引风机带有消 音装置， 整个混合、制粒、干燥工艺过程从进 风、雾化、排风都处于全封闭状态；（2)机 器 的喷雾压力与粒度、进排风温度及风量、负压 、黏合剂用量及浓度等应满足实 际工艺要求， 并使制粒快速干燥、均匀；（3)采用多流体雾化 器，且整个黏合剂 喷雾有程序控制；（4)其捕 集尘布袋过滤器两端压差，能自动测查并可控 ，使床内保持最佳流化状态；（5)双捕集滤袋系 统，清灰彻底。 2连续流化床制粒机 连续流化床制粒机在传统沸腾干流技术中 融入喷雾和气流分级的技术，它是 流化床 设备的衍生产品。其特点：（1)采用流化 冷却（干燥）方式，质热传递 快；（2)喷 雾方式制粒，产品强度可控；（3)气源系 统分级，成品粒度范围极 小；（4)连续式 制粒作业，生产效率高。主要用于医药、 食品、化工等行业的粉 末物料混合、干燥 、制粒、颗粒“喷涂”、放大、熔融液冷却 造粒等作业。 喷雾制粒技术现状 流化喷雾制粒亦称“一步制粒法”是将粉末置流 化床内保持“动的悬浮”， 以黏合剂为媒介粉末 相互凝集成粒的制料方法，此法的优点是制成 的颗粒均匀， 尤适于亲水性和吸湿性小的物料 制粒。但此法一般用于大生产。小量制粒可用 喷 雾干燥制粒法。 喷雾干燥制粒系将含药液（含水量可达70% 80%以上）经雾化后直接干 燥成颗粒（或粉末 ）的制粒方法，已作为一项较先进的干燥技术 应用于药剂制 备。制品不仅外观和内在质量好 ，而且适用于热敏性物料。中药提取浓缩至能 均 匀流动时，即能用此法直接雾化成粉或颗粒 。但此法对含挥发性成分或贵重药的药液不适 用。 制粒技术的发展趋势 随全球制药技术、制药工业竞争的日益加 剧及我国加入WTO后所面临的 严峻形势 ，对提高制剂产品质量的要求进一步加强 ，对制粒技术的要求也越来越 高。药物制 粒技术的趋势是向设备大型化、结构紧凑 化、制粒工艺高新技术化、 多功能连续化 、高效快速化方向发展。 药物与辅料 药物及辅料的特性考察是在制剂成形前的 研宄工作中一个重要内容。制剂成 形前对 其原辅料的特性考察可以消除一切因原材 料的特性可能造成的影响，从而 有利于降 低制剂的生产成本、优化生产工艺及提高 产品质量。 同一种药物，由于结晶条件的不同，可以 生成完全不同类型的晶体（crystalline) , 这种现象称为药物的多晶型现象（ polymorphism ),亦称同质异晶现 象。有 机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物 的结晶形态与颗粒的可压性有 关，一般立 方晶系的结晶可压性强，适用于干法制粒 。结晶的形态，对颗粒的流 动性有很大影 响，一般呈球形或接近球形者流动性好 药物及辅料颗粒大小 药物及辅料的粒度大小对制得颗粒的流动 性有很大影响，一般粒度小，附着 性大， 流动性差，而粒度较大时其流动性好。药 物及辅料的形状与大小对混合的 均匀度也 有一定影响。若药物的剂量很小而粒度较 大时，因其小粒子的量不足以 在其他成分 中充分分散，而难以混匀。粒度太大或粒 度相差较大的两种成分混合 时也往往不易 混匀。 制粒常用辅料分类 制粒常用辅料大体上可以分为两大类：填 充剂和功能性添加剂。填充剂又称 增量剂 ，有助于制剂成型，通常也具有一定功能 。然而，填充剂总的来说与功能 性添加剂 不同，是因为它们通常是相对廉价的惰性 材料。功能性添加剂包括黏合 剂、崩解剂 、润滑剂、着色剂和稳定剂。 辅料的选择取决于诸多因素：如药物性质 、制备工艺、辅料价格等。不同制 粒方法 ，对辅料要求不同，如流化床制粒与使用 桨式混合机的湿法制粒相比较， 对药物和 辅料的规格的控制更严格。在流化床制粒 时，除对粒径分布有所控制 外，辅料颗粒 的密度不应与药物颗粒的密度有太大区别 ，而挤压制粒法通常需要 微晶纤维素。 黏合剂 在湿法制粒、流化床制粒和喷雾干燥制粒 过程中，黏合剂使粒径增大形成颗 粒，从 而改善制剂的中间产品在生产过程中的流 动性。黏合剂还可以通过增加颗 粒间和颗 粒内的作用力使片剂硬度增加。在干法制 粒过程中，干黏合剂也可起填 充剂的作用 并使混合物料具有可压缩性。此外，黏合 剂的黏合力可能会降低片剂 的脆度，改善 片剂外观。 黏合剂种类 黏合剂分为天然聚合物 合成聚合物 糖类。 黏合效率的影响因素 黏合剂的作用是增加颗粒的强度，降低颗 粒的脆性。处方中黏合剂的黏合效率受诸 多因素的影响，如黏合剂的浓度、黏 性、 机械性质，处方中药物和其他辅料的性 质 、黏合剂与基质、黏合剂之间的相互 作用 。 1.黏合剂浓度 在湿法制粒过程中，黏合剂形成内在基 质 ，因此随着处方中黏合剂浓度的增加，颗 粒的强度也增加。 2.黏合剂机械性质 黏合剂的机械性和成膜性决定了黏合剂黏 合基质的强度和变形性，而黏合基 质决定 黏合剂的黏合效率。 3处方中药物和其他辅料性质 湿法制粒过程是用制粒液体润湿粉末，靠 晶状桥膜形成表面张力和溶液的黏 性形成 颗粒。在湿法聚集和干燥阶段，药物和所 有溶解的辅料将溶解后再结晶， 随着黏合 剂的蒸发形成固体颗粒内连接桥。结晶桥 的强度取决于沉淀物的量和结 晶率。所有 这些性质由药物的溶解性和其他制粒辅料 共同决定。因此，在湿法聚 集过程中，黏 合剂的溶解会影响颗粒形成和增大，如果 药物溶在辅料中，也会影 响颗粒的结构。 4.黏合剂的分散 颗粒中黏合剂的分散影响颗粒强度和抗碎 能力。湿法制粒过程中阻碍黏合剂 分散的 因素会降低黏合效率。黏性很大的黏合剂 溶液如淀粉浆，制成的片剂由于 黏合剂的 分散困难会使脆性增大。 5.黏合剂一药物反应 颗粒和片剂的强度主要由黏合剂、黏合剂 结合力、黏合剂一基质黏性相关的 润湿性 决定的。 其他辅料 制粒用其他辅料还包括着色剂、稳定剂、 pH调节剂和释放率调节剂等，它 们均有 重要作用，需进行特性测试。在制剂生产 过程中，要添加的功能性辅料需 经认真挑 选以确保终产品美观且具有较高的生物利 用度。 药物与辅料的相容性 任何制剂的配方都必须确保其成分间的相 容。在药物与辅料间以及辅料本身 之间可 能会发生不相容。不相容可表现为许多形 式，如酸碱作用可导致复合制剂 功能下降 或不稳定，最终导致产品的治疗效果降低 。因此，应尽量避免药物与辅 料的不相容 颗粒基本性质 (一）颗粒大小 颗粒大小在很大程度上决定着颗粒制备工 艺的性质和效率的高低，是选择和 评价制 备方法、工艺以及进行过程控制的基本依 据，通常用粒径和粒度表征颗粒 大小。粒 径是以单一颗粒为对象表示颗粒的大小； 粒度是以颗粒群为对象表示所 有颗粒大小 的总体概念，颗粒群重要的粒度特征是粒 度分布。 （二）颗粒比表面积 比表面积是指单位颗粒群所具有的表面积 ，单位质量颗粒群所具有的表面积 称为质 量比表面积。它是颗粒最重要的性质之一 ，对颗粒的吸附作用、溶解速率 等都有重 要影响。 （三）颗粒形状 颗粒其他性质 颗粒密度及孔隙率 颗粒强度 颗粒流动性 颗粒充填性 颗粒润湿性 颗粒压缩性 颗粒密度系指单位体积颗粒的质量。 颗粒孔隙率（porosity)是与颗粒形态、大 小及粒度分布等基本性质有关的 一种颗粒 的综合性质，可定义为颗粒间空隙和颗粒 本身孔隙所占容积与颗粒群总 容积的比率 ，即颗粒群中空隙所占有的比率 颗粒强度 颗粒与固体制剂强度相关的机制有以下几 种：颗粒间的固体桥；流动液 体表面 的界面力和毛细管力；成键时的黏着力 和内聚力；固体颗粒间的吸引 力；影 响颗粒形状的各种机制的相互作用。 颗粒流动性 颗粒流动性（flowability)除与颗粒形状、 大小、表面状态、密度、空隙率 等有关外 ，还与颗粒间的作用力有关。如形状不规 则颗粒间的机械力；颗粒间的 摩擦力以及 由摩擦而产生的静电，和不同电荷颗粒间 的引力；颗粒间距近时的分 子间引力；颗 粒表面吸附水时的表面张力及毛细管力等 。颗粒的流动性对散剂的 分剂量、胶囊剂 的充填及压片时分剂量的准确性有重要影 响 颗粒充填性 充填性是颗粒群的基本性质，在片剂、胶 囊剂的装填过程中具有重要意义。 物料颗 粒大小、形状、粒度分布、松密度及孔隙 率等可直观地反映出其充填性。 另外，在 颗粒充填过程中，颗粒排列方式也会影响 到颗粒的充填状态。 颗粒润湿性 润湿性（wetting)是固体界面由固气界面 变为固液界面的现象。颗粒润湿 性对颗 粒成型、颗粒剂、片剂等固体制剂的崩解 、溶出性能等具有重要意义。湿 法制粒时 混合物料与液体黏合剂间的接触角大小对 制粒操作有直接影响；片剂与 体液间的接 触角大小直接影响片剂崩解与药物溶出。 颗粒压缩性 颗粒具有压缩成型性，压缩成型性表示颗 粒在压力下体积减小、紧密结合形 成一定 形状的能力。片剂制备过程就是将药物粉 末或颗粒压缩成具有一定形状和 大小的坚 固聚集体的过程。 颗粒压缩机理比较复杂，尚在探讨中。目前主要有以下 一些观点：（1)压缩 后粒子间距离很近，从而产生粒子 间力，例如范德华力、静电引力等相互吸引而 使成型； （2)压缩后粒子产生塑性变形，从而粒子间的接触面积 增大，粒子间力 也增大；（3)粒子受压变形后粒子相互 嵌合而产生机械结合力；（4)在压缩过程 中产生热，熔 点较低的物料部分熔融，随后再固化而在粒子间形成“固 体桥”而 成型；（5)压缩过程中，配方中的水溶性成分 在粒子接触点处结晶析出而形成 “固体桥”，使物料成型 并保持一定强度；（6)粒子受压破碎而产生新的表面， 新 生表面具有较大的表面自由能，会导致粒子聚集成型 。事实上在粒子的压缩成型 过程中，并不是只存在上述 一种机理，有同时存在可能两种或多种机理。 大多固体制剂制备工艺过程中，颗粒基本 性质（如粒径大小、形状、密度) 与其成 型工艺密切相关。如在散剂的制备工艺中 ，混合是其关键操作。 颗粒形状和表面状态 形状不规则、表面不光滑的颗粒混合时虽 不易混合均匀，但一旦混合后就不 易分离 ，易于保持均匀的混合状态；但在混合物 中混有表面光滑的球状颗粒时其 流动性过 强而易于分离出来。 颗粒粒度与密度 若组分（颗粒）间粒径差与密度差较大 ，则在混合过程中，粒径较大的颗粒 上浮 ，粒径较小的颗粒下沉；密度较大的颗粒 下沉，密度较小的颗粒上浮。这不 仅给混 合过程带来困难，而且已混合好的各组分 （颗粒）物料也会在胶囊充填过 程中再次 分离。因此应尽量使各组分混合物料（颗 粒）的密度和粒度相接近。 片剂制备工艺过程中，颗粒粒度及粒度分 布对片剂成型有很大影响。颗粒粒 度小， 比表面积大和接触面积大，结合力强，压 出的片剂硬度较大。颗粒粒度较 大，流动 性较好，只有当颗粒能均匀地流入压片机 膜孔中，才能保证片重差异 小。当颗粒粒 度分布较宽时，在压片过程中，易因振动 而分层，粒度小者沉于饲 粉器的底部，粒 度大者在上层而造成片重差异。 干燥理论 干燥是利用热能使湿颗粒中的湿气汽化， 并利用热气流或真空带走汽化了的 湿分， 从而获得干颗粒的操作。 按照热能供给湿物料的方式，干燥法可分 为： 传导干燥； 对流干燥； 辐射干燥； 介电加热干燥，而在制药工业中应用 最 普遍的是对流干燥。 对流 对流是指流体内部（气体、液体或固体）通过 混合作用，热量从一点传递到 另一点。对流干 燥过程中，湿物料与热空气接触时，热空气将 热能传导至物料表 面，再由表面传至物料内部 ，这是一个传热过程，同时湿物料接受热量后 ，其表 面水分首先汽化，物料内部水分以液态 或气态扩散到物料表面，并不断向空气中 汽化 ，这是一个传质过程。因此干燥是热量传导和 物质传导同时进行的过程，同 时干燥速率也受 热量传导和物质传导两个因素的影响。 平衡水分与自由水分 在一定空气条件（一定温度、湿度）下，根据 物料中所含水分能否干燥除去 来划分平衡水分 与自由水分。当物料与一定温度、湿度的空气 相接触时，如果物 料表面的水分蒸气压与空气 中水的蒸汽分压不相等时，物料就会释放出水 分或吸收水分，最终水分将在气、固两相间达 到平衡，此时湿物料中的含水量称为该物 料的 平衡水分，以X表示。在该空气条件下，平衡水 分是干燥除不去的水分； 物料中的水分超过X 的那部分水分，称为自由水分，是在干燥过程 中能除去的 水分。 结合水分和非结合水分 根据物料中水分除去的难易程度来划分结合水 分和非结合水分。 结晶水、物料中小毛细管内的水分、细胞内的 水分等，均是借化学力或物理 化学力与物料相 结合的水分，与物料具有较强的结合力，这部 分水称为结合水。 含结合水的物料表面产生的 水蒸气压低于同温度下纯水的饱和蒸气压，干 燥速率 缓慢。那些机械地附着在物料表面的水 分，或物料堆积层中大空隙中的水分，与 固体 相互结合力较弱，称为非结合水。含非结合水 的物料表面产生的水蒸气压等 于同温度下纯水 的饱和蒸气压，干燥速率较快。 干燥速率 干燥速率曲线 干燥过程 干燥过程可分为恒速干燥和降速干 燥两个 阶段。 1.恒速干燥阶段 恒速干燥的前提是湿物料表面全部润湿。即湿 物料水分从物料内部迁移至表 面的速率大于水 分在表面汽化的速率。 由于此阶段汽化的是非结合水分，故恒速干燥 阶段的干燥速率的大小取决于 物料表面水分的 汽化速率。因此，恒速干燥阶段又可称为表面 控制阶段，该阶段 特点为：干燥速率为常数 ；在该阶段除去的水分为非结合水分；恒 速干燥 阶段的干燥速率只与空气的状态有关， 而与物料的种类无关。 2.降速干燥阶段 到达临界点以后，即进入降速干燥阶段， 此阶段分为两个过程。 实际汽化表面减小随着干燥过程的进行， 物料内部水分迁移到表面的 速率已经小于 表面水分的汽化速率。物料表面不能再维 持全部润湿，而出现部分 “干区”，即实际 汽化表面减少。因此，以物料总面积为基 准的干燥速率下降。去 除的水分为结合水 分、非结合水分。 汽化面内移当物料全部表面都成为干区后 ，水分的汽化面逐渐向物料 内部移动，传 热是由空气穿过干料到汽化表面，汽化的 水分又从湿表面穿过干料 到空气中，降速 干燥阶段又称为物料内部迁移控制阶段。 显然，固体内部的热、 质传递途径加长， 阻力加大，造成干燥速率下降。即为图中 的段，直至平衡 水分X。在此过程，空气 传给湿物料的热量大于水分汽化所需要的 热量，故物 料表面的温度升高。 降速干燥阶段特点如下 随着干燥时间的延长，干基含水率X减 小，干燥速率降低。 物料表面温度大于湿球温度。 除去的水分为非结合水分、结合水分。 降速干燥阶段的干燥速率与物料种类、 结构、形状及尺寸有关，而与空 气状态关 系不大。 临界含水量 物料在干燥过程中经历了预热阶段、恒速干燥 阶段、降速干燥阶段，用临界含水量X。（图4 2中C所对应湿物料的含水量）加以区分，X。 越大，越早地进 入降速阶段，完成相同的干燥 任务所需的时间越长。X。的大小不仅与干燥速 率 和时间有关，而且由于影响两个阶段的因素 不同，因此确定X。值对强化干燥过 程也有重 要意义。 由于物料的除湿过程经历两步，故干燥速率不 仅取决于空气的性质及干燥操 作条件，而且还 与物料中所含水分的性质有关。 干燥设备 传导干燥真空干燥器、滚筒干燥器 、冷冻干燥器； 对流干燥气流干燥器、流化床干燥 器、喷雾干燥器、厢式干燥器等； 辐射干燥红外线干燥器； 介电加热干燥微波干燥器。 颗粒干燥最普遍使用的干燥器为厢式干燥 器、隧道式烘房、流化床干燥器 和喷雾干燥器。 厢式干燥器 隧道式 流化床式 流化床 制粒技术 科技的进步使传统湿法制粒过程得以在单一流化床制粒设备中完成 ，实现了 黏合剂加入、溶剂蒸发干燥的同步进行。流化床制粒技术 是医药行业及其他行业 中早已熟知的一步法全封闭操作制粒技术， 由于多种组分在同一容器中混合、制 粒与干燥，该技术与其他湿法 制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度 低等特点，可减 少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，从而减少对物料和环境 的 污染。此外，流化床制粒技术具有传质快、传热效率高、颗粒性状 好、密度 小、粒度均一、流动性好、压缩成型性好等优点，目前得 到越来越广泛的应用。 其中，顶喷流化床技术产生特有微孔结构、 高分散性、强吸湿性的颗粒，适用于 粉状食品、营养剂和化学产品 ，还常用于包衣与粉料涂层（制丸）；底喷流化床 技术与其他包衣 技术相比，可产生优质薄膜，在医药工业中被普遍用于有效组分 涂 层与包衣，进而改良或控制药物释放；侧喷流化床技术已用于制粒 和制丸后 包衣。 含义 所谓流化床是指采用自下而上快速吹入的气流 （进风）穿过固体颗粒，并维 持固体颗粒处于 不断往复运动状态而形成的固体颗粒床。当进 风速率由零开始上 升时，存在于固体颗粒床两 侧的压力差亦开始增大；当物料两侧压力差等 于固体 颗粒床的有效重量时，颗粒开始运动， 此时固体颗粒床的状态称为初始流化态。 初始 流化态所需的进风风速称为初始流化速率。通 常形成稳态流化床的气流速率 比初始流化速率 高，比挟带速率（气流速率过高，将颗粒挟带 到捕尘袋上）低。 流化床制粒技术利用气流作用，使粉粒产生流 态化而混合，以气流式喷雾将 黏合剂定量喷洒 在固体粉末上，固体粉末靠黏合剂的架桥作用 互相聚集成颗粒， 并采用流动的热风对物料进 行气固二相悬浮接触的热、质传递，从而使颗 粒干 燥。通常黏合剂液滴润湿粉末形成粒子核 ；粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子 之间在 液滴互相碰撞并在液体桥的作用下结合成颗粒 ；干燥后，粉末之间的液体 桥变成固体桥，形 成多孔性、表面积较大的松散颗粒。 1.流化床制粒技术的优点 集混合、制粒、干燥甚至是包衣操作于一 体，工艺简单，耗时少，混合 时间、产品 含水量、干燥后颗粒质量和均匀度等满足 相应要求。 1.流化床制粒技术的优点 颗粒成品松散，粒度在2080目，密度、 强度小，但颗粒的粒度均匀， 外观近似球 形，流动性和压缩成型性好。 1.流化床制粒技术的优点 生产效率高，劳动强度低，混合、制粒、 干燥过程均在全封闭负压状态 下进行，避免了粉尘污染和飞扬，受外界 污染小，符合GMP要求。 1.流化床制粒技术的优点 功能齐全、先进的复合型流化床制粒设备 主要由数字控制台和制粒机两 部分组成。 生产物料准备就绪后，操作人员在控制系 统中输入或修改生产参数， 就可控制整个 生产流程。 1.流化床制粒技术的优点 流化床制粒机都有较重的捕尘袋整体结构装置 ，它由钢丝绳悬挂在容器 顶部。这个捕尘袋对 操作人员的人身安全构成了较大的威胁。一般 的流化床制粒 机在使用较长一段时间以后钢丝 绳容易断裂，会使捕尘袋急速下坠。若此类事 故 发生在安装或拆卸捕尘袋整体时，极易造成 人身伤害。安全性能高的流化床制粒 设备有很 好的保险措施，当钢丝绳断裂，捕尘袋急速下 坠时，其保险装置能迅速 收紧，减缓捕尘袋整 体的下坠速度直至其停止。 1.流化床制粒技术的优点 任何设备都有相应的设备标准操作规程（SOP)，指导 操作人员规范操作， 以保证设备的正常运行和维护设备 。功能先进的流化床制粒机有自动的保护装置， 能保证 操作人员严格按照设备SOP安装和操作机器。当操作人 员有违规操作时， 机器自动停止或拒绝下一步操作，并 有相应的提示显示。例如，应在捕尘袋整体安 装到位后 才能开启“上密封”充气；料车到位后，才能开启“下密封” 充气。若在 一般的流化床设备，以上两步未能按顺序操 作，则会使密封圈充气膨胀爆裂。在现 代化流化床制粒 设备中，操作人员未按上述顺序进行，设备就不执行指 令，并在控 制面板中显示不执行的原因，待操作人员更 正后方可进行下一步操作。 1.流化床制粒技术的优点 由于该设备能严格控制生产过程中的技术参数 ，故能保证产品质量。因 为功能先进的流化床 制粒机能保证操作人员严格按照产品工艺规程 操作。如将操 作该设备人员分为操作员、管理 员和维护员，不同工种拥有不同的使用权限。 管 理员和维护员级别者必须通过密码检测才能 进入使用状态，可对生产参数进行设 定和修改 以及进行其他的授权操作；而操作员级别者不 需密码检测，但权限窄， 只可对部分参数做小 范围的修改，确保能够按照工艺规程进行生产 。 1.流化床制粒技术的优点 生产过程中若出现异常情况，则会在一些 工艺参数中反映出来。如物料 过湿且干燥 不及时而结块时，物料负压会增大。此时 可设置物料负压的最大值， 当生产时物料 负压达到最大值，机器会自动停止，并显 示停机原因。还可设置进 风温度上下限和 物料温度上下限等，保证达到规定的生产 条件，从而保证产品质 量的稳定。 1.流化床制粒技术的优点 功能先进的流化床制粒设备具有联机打印 机，能对生产全过程中的温 度、风门、压 差、喷雾压力等技术参数做出详细的记录 ，并绘出生产过程的参数 变化曲线图，以 备分析，进而提高产品质量。 2.流化床制粒技术的缺点 控制不当易产生污染。 设备组成部件多，电耗较高。 捕尘袋清洗相对困难，操作不当会造成一 定的人身伤害。 流化床基本原理 在一个设备中，将颗粒物料堆放在分布板 上，当气体由设备下部通入床层， 随气流 速度加大到某种程度，固体颗粒在床层上 形成沸腾状态，此状态称流态 化，该床层 也称流化床。采用这种方法辅于其他技术 可完成物料的干燥、制粒、 混合、包衣和 粉碎等功能。 流化床制粒基本原理 在流化床制粒机中，压缩空气和黏合剂溶液按一定比例 由喷嘴雾化并喷至流 化床层上正处于流化状态的物料粉 末上。其制粒的工艺过程包括：混合、粒化和干 燥三个 阶段。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形 成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面产 生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子 核与粒 子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，干燥后，粉末 间 的液体桥变成固体桥，此过程不断重复进行，即得理 想、均匀、外形圆整的多微孔 球状颗粒。因流化床制粒 全过程不受外力作用，仅受床内气流影响，故制得的颗 粒 密度小，粒子强度低，但颗粒的粒度均匀，流动性、 压缩成型性好。 第一阶段（固定床）当流体速度较低时，在床层中固体 颗粒虽与流体 相接触，但固体颗粒的相应位置不发生变 化，这时固定颗粒的状态为固定床。 第二阶段（流化床）当固定床阶段的流体流速逐渐增加 到某一点时， 固体颗粒就会产生相互间的位置移动，若 再增加流体速度，而床层的压力损失 保持不变，固体颗 粒在床层就会产生不规则的运动，这时的床层就处于流 态化。 第三阶段（气流输送）当流体流速大于固体颗粒的沉降 速度时，固体 颗粒就不能继续停留在容器内，而被气流 带出容器。 对制药工业应用来说，干燥、制粒、混合、包衣等是利 用第二阶段运行的， 对粉碎则可利用第二阶段与第三阶 段而运行的 流化床制粒工艺流程如下 在流化床制粒过程中，当进风风速低于初始流 化速率时，固体颗粒处于静止 状态，固体床两 侧的压力差随表观风速的上升而上升。当进风 风速进一步上升，固 体颗粒由静止状态转变为 悬浮状态，此时进风速率通常叫做最小流化速 率（tw)。 最小流化速率决定了流化床操作时所 需的风速下限和风机的最小功率。在流化床制 粒过程中，进风风速一般是最小流化速率的5 6倍。初始流化态时，颗粒床上下 两侧的气压差 与单位横截面上颗粒重量（W/A)相近。 气压差可以表示为 当进风风速开始增加，床体膨胀升高，而气压 差仅略微增加。随着进风风速 进一步增加，床 体持续膨胀升高，因此床体内单位体积颗粒浓 度下降。进风风量 达到一定值时，颗粒粒子之 间因被气体隔离而悬浮，此现象称为卷吸现象 (entrainment phenomenon)，此时的进风速率 称为卷吸速率；颗粒在整个床体内 均勾分布， 称为尚散流化态（particular fluidization);颗粒在 床体内呈不均勾分 布，称为聚式流化态（ aggregativefluidization)。流化床 操作过程中几种常见的 固体颗粒床状态如下。 嵌床（slugging bed)气体在床体内形成横断 层而使物料分层。 沸腾床（boiling bed)气体在床体内形成与固 体颗粒大小相当的气泡。 风沟床（channelingbed)气流在床体内形 成开放式通道并造成气流短路。 喷床（spouting bed)大量气流与颗粒呈喷射 状在局部范围内向上流动， 并在四周落下 混合效率与流化状态 .在初始流化态，进风速率逐步升高，穿过 固体颗粒床的气体会在床体内形成气泡效 应，从而对床体内的物料起到一定的混合 作用。但是，如果进风量非常低，就不能 产生充足的气泡，此时固体颗粒床流化速 率很低或接近于静止状态，也就不能达到 混合的目的。物料混合的程度取决于穿过 床体的气泡量和物料粒径的大小，当物料 粒150um时，混合效率随粒径的减小而 逐步降低。 床体的流化状态取决于穿过床体气泡的运动状态、最小 流化速率和颗粒粒径大小等因素，并且均会影响穿过床 体内气泡的运动轨迹。流化状态的不同直接影响进风气 体与固体颗粒间的热交换效率。流化床容器底部的空气 导流盘对气流分布的均匀性、气流死角和颗粒运动幅度 起决定性作用。物料密度差是引起物料分离从而影响物 料均匀性的常见原因。通过提高流化速率和维持较高的 容器高度与直径比值可以在一定程度上减弱物料分离的 现象。通常标准进风风速对不同的制粒过程具有指导意 义。基于流化床容器底部横截面的大小，标准进风风速 计算 如下。 不同制粒过程采用不同的标准进风风速。一般而言，低 风速（0. 81. 4m/s)用于干燥过程。在干燥初期，由于 物料较湿，风速稍高一些，但随着物料逐步干燥，风速 也逐步下调，以保持物料良好的运动状态，同时防止物 料被吹到捕尘袋上。在成粒过程中，颗粒的运动状态和 快速干燥是至关重要的。因此，该过程一般风速控制在 1.02.0m/S。通过流化床容器上的观察窗可以发现，好 的流化状态颗粒呈自由落体状态下落。此外，通过检测 出风温度的变化，也可以对流化状态做出判断。一般而 言，在一段时间内，物料会保持相对恒定的干燥速率。 因此，如果出风温度上升速率超出预期，说明流化状态 出现异常，这时应停止操 作，重新调整物料堆积状态，再继续操作。 2.粒子聚集与成粒 粒子聚集是粒子长大的过程，在该过程中 细小的粒子相互聚集成集合体。在 黏合剂 所形成的固体桥作用下，这些细小颗粒互 相黏结在一起，形成长大的颗 粒。在成品 颗粒中，仍可以辨认出原始的细小颗粒。 颗粒形成的机制 静态液体形成的黏结桥和内聚力桥吸附在 固体表面的一层无法流动的 液体在特定条 件下可以在细小粒子间产生结合力。 毛细管力动态液体会产生粒子界面间的毛 细管力。 固体桥由溶解的固体在干燥过程中重结晶 形成。 在黏合剂喷雾与干燥的过程中，粒子间黏 合、聚集状态一般经过以下四个过 程：摆 动状态（pendular state)、索带状态（ funicular state)、毛细管力状态 (capillary state)和液滴状态（droplet state), 与普通湿法制粒和喷雾干燥制粒相比较，流化床制粒过 程的颗粒润湿程度相 对较低。流化床制粒时，粒子悬浮 在热气流中，由雾化的液体喷在粒子表面而黏结 成颗粒 。这些粒子黏合成颗粒所需的结合力取决于黏合剂的黏 结力、粒子的理化性 质和流化床制粒工艺参数。流化床 内粒子的表面在喷雾区域内被喷嘴喷射出的雾化 液体润 湿，当润湿到一定程度，润湿的粒子间就会相互撞击形 成液体桥或液体蒸发 后形成固体桥，粒子黏结在一起。 黏合剂的黏结力大小是决定颗粒成型后能否保持 颗粒形 态的关键。黏结力应大于颗粒所受到的撞击力，这样才 能保证颗粒中的粒子 不会再次脱落。撞击力主要来自运 动粒子的随机碰撞，并受进风风速和粒子粒径大 小的影 响。如果黏结力大大超过撞击力，并且在制粒过程中出 现颗粒过湿的现象， 就会产生颗粒过大的问题。因此， 黏结力大小对制备合适粒径的颗粒至关重要。 颗粒的形成和增长一般分为三个阶段：成核阶段、过渡 阶段和长球阶段。在 流化床制粒初期阶段，喷嘴喷出的 液体将一次粒子的表面润湿，润湿的粒子在粒子 间形成 的液体桥的作用下形成“母核（nuclei)”并处于摆动状态 ，此时的粒子聚集体是一松散、多孔的颗粒。“母核”的 大小取决于雾滴的大小，当喷入的液体持续 增加时，会 有越来越多的“核子”形成，并由摆动状态过渡到毛细管 方状态。此时 的液体桥通过毛细管力的作用将松散的粒 子聚集体拉紧在一起，从而使颗粒的密度 增加。与湿法 制粒过程不同，流化床制粒只能通过毛细管力将颗粒内 部粒子拉紧， 而没有外部的机械挤压力，因此流化床制 粒比湿法制粒需要更多的黏合剂用量。 流化床干燥 化床中热量传导是通过对流发生的，由于 流化床制粒干燥时物 料悬浮在热气流中， 因此传热速率极快。在正常的流化床工艺 过程中，物料温度 与出风温度接近一致。 不恰当的气流分布会使热传导效率下降， 引起结块、风沟 床、黏结等一系列问题。 气流吸收和携带湿气的能力决定了物料干燥速 率和干燥时间，控制该因素的 三个基本参数为 进风温度、进风风速和进风空气的相对湿度（ relative humidity, RH)。一般而言，进风温度越 高、风速越快、相对湿度越小，吸收和携带湿 气的能 力越强。湿度分析法是指研宄物料与水 一气能量平衡之间关系的方法。如果热空 气在 一定温度下相对湿度达到100%，表明该空气已 达到最大湿气携带量。此时只 有升高温度，才 能使相对湿度下降，从而提高热空气吸收和携 带湿气的能力；反 之，如果降低温度，将会导 致空气中的水蒸气重新凝聚。 由于干燥时涉及传热 和传质过程，必须在 湿颗粒和周围气体间存在温 度和湿度的梯 度差才能进行干燥。温度差保证了 颗粒中 水分蒸发所需的能量供给，而湿度差则保 证了水分由颗粒转入到干燥空气中。 流化床干燥过程中温度通常经过三个阶段 的 变化：干燥的第一阶段，物料温度由室 温逐步被 加热到热空气的湿球温度；第二 阶段，物料保持 热空气的湿球温度不变， 直至物料水分含量降至 临界湿度，此时物 料中不再含有游离水分；随 后，进入到温 度上升的第三阶段，物料失去结合水 现代复合型流化床制粒技术机理 复合型流化床制粒技术兼有流化、搅拌、 转动、喷雾等多种制粒方法的 机理。 凝聚制粒加入容器中的药物粉末（一次粒 子）在流化过程中，与喷雾 的黏合液接触 之后凝聚，逐渐长大成所需的颗粒（二次 凝聚粒子），这种粒子松 软、不规则，如 图117中1所示。选择适当的搅拌、转动 、循环、喷雾、流化 等条件，可以制备由 轻质不定形颗粒到重质球形颗粒的任意粒 子，如图117中2 所示。 包衣制粒以粉体的一次粒子作为核心粒子 ，其表面被喷雾黏合液润湿 后与其他粉末 接触，粉末黏附于颗粒表面形成粉末包衣 颗粒，包衣颗粒的表面再 次与喷雾液及粉 末接触，层层包粉逐渐长大到所需的球形 颗粒，如图117中3 所示。 进风管道内的气流必须均匀地通过空气导流盘 从容器底部吹入到盛装物料的腔体 内，否则会 引发不均匀的流化状态。 为了使腔体内的物料能够有效地混合并形成合 适的流化状态，应根据物料情 况正确选择腔体 和空气导流盘。物料的填装量不得少于腔体容 积的35%40%， 但不能超过腔体容积的90% ，空气导流盘通常由不锈钢制成并有2%30% 的开 孔面积。空气导流盘的选择依据是使气流 在固体床两侧产生的压力差在2000 3000Pa 之间。 空气导流盘上方通常覆盖一层60325目的筛网 ，有利于物料的截留。使用 筛网截留物料的方 式在流化床设备中已沿用多年，但由于筛网与 空气导流盘之间 无法拆卸，所以一直存在着夹 层处不易彻底清洗的问题。1990年出现了叠片 式 开孔的空气导流盘，如图1110所示。叠片式 开孔的空气导流盘将空气导流盘和 筛网合为一 体，同时起到物料截留和进风导流的双重功能 ，从而克服了上述设备 清洗困难等问题。此外 ，叠片式开孔的空气导流盘还可以实现在线清 洗、控制流 化状态和卸料等。 喷雾 喷雾过程基本分为三个阶段，第一阶段为空气 压缩阶段，开启雾化压缩空气，压缩空气以高 压状态从喷嘴口释放到常压状态的 腔体内，气 体温度下降，此过程基本为绝热膨胀过程；第 二阶段为液体雾化阶 段，液体雾化为细小液滴 ，液体表面积通常扩大1000倍左右；第三阶段 为雾化 液滴运动阶段，液滴在运动过程中逐渐 被吸附在干燥粉尘或固体物料的表面，在 此过 程中会发生溶剂蒸发以及液滴进一步缩小现象 。 工艺与影响因素 无论采用何种制粒过程，其目的都在于通 过黏合剂的作用在粒子之间架成连 接桥从 而使粒子聚集成颗粒。为了获得优良的颗 粒，粒子必须