缺血性心脏病与动脉粥样硬化的药物治疗课件

第15章 缺血性心脏病与动脉 粥样硬化的药物治疗 1 抗心绞痛 v心绞痛（angina pectoris)：是冠状动脉 粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症 状，由心肌急剧的，暂时性缺血缺氧所 引起。 2 发作时的表现 v发作时，病人胸骨后部或左前胸出现阵 发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可 放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛一般 持续数分钟，很少超过1015min，休 息或用药后可缓解。 3 疼痛产生的原因 v由于心肌缺血缺氧，致无氧代谢产物乳 酸，丙酮酸，组胺，K+等在心肌内聚集 ，刺激神经末梢经交感神经传入中枢后 产生的。 4 临床分型(劳累性、自发性、混合性) 1. 劳累性心绞痛：劳累、情绪激动或其它增加心肌需氧 量的因素诱发的心绞痛。-休息或硝酸甘油迅速缓解 1.1 稳定型心绞痛：心肌缺血缺氧引起的典型心绞痛发 作。性质在13个月内并无改变 1.2 初发型心绞痛：病人过去未发生过心绞痛或心肌梗 塞 1.3 恶化型心绞痛（进行型心绞痛）： v原有稳定型心绞痛，在3个月内疼痛的频率、程度、诱 发因素经常变动，进行性恶化，痛阈逐步下降，较轻 的体力活动或情绪激动即能引起发作，故发作次数增 加，疼痛程度较剧，发作的时限延长，可超过10分钟 ，用硝酸甘油后不能使疼痛立即或完全消除。 v频率、程度、诱发因素经常变动，进行性恶化 5 2. 自发性心绞痛：-不易为硝酸甘油所缓解 与心肌需氧量增加无明显关系，与冠脉血流量降低有 关。 （1）卧位型（休息或熟睡时发生）（ angina decubitus） （2）变异型（冠脉痉挛所诱发） （Prinzmetals variant angina pectoris） （3）中间综合征（急性冠状动脉功能不全） （acute coronary insufficiency） （4）梗死后心绞痛 （postinfarction angina pectoris） 3. 混合性心绞痛 为劳累性和自发性心绞痛混合出现 不稳定型心绞痛=初发型+恶化型+自发性心绞痛 6 心绞痛产生的机制 v1.心肌的供血，供养来源于冠脉。 v2.心肌耗氧量取决于： 心室壁肌张力（心室容积，室内腔压力 ） 心肌收缩强度 每分射血时间（=每搏射血时间心率 ） v3.正常情况下，当剧烈活动，其它交感 活性增高，缺氧，冠脉可适当扩张，增 加冠脉血流，增加氧供。 7 心绞痛产生的机制 v4.动脉粥样硬化（部分分支闭塞，冠脉 痉挛）扩张力减弱，血流量减少，储 备力降低心肌需氧量增加时（心室壁 张力增加，心肌收缩强度加大，心率增 快）心肌血氧供需矛盾加剧心绞痛 。 v5.心肌血氧供需失衡，心肌对氧的需求 急剧增高及冠脉供血不足是导致心绞痛 的重要病理生理机制。 8 常用抗心绞痛药 v一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 v二、受体阻断剂 v三、钙拮抗剂 9 常用抗心绞痛药作用原理 v抗心绞痛药通过以下两个方面治疗心绞 痛： v1.增加供血：解除冠脉痉挛促进侧 支循环。 v2.降低心肌需氧量：减弱心室壁肌张 力降低心肌收缩强度减慢心率 10 一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 v本类药包括： v硝酸酯类：硝酸甘油，硝酸异山梨酯， 硝酸戊四醇酯。 v亚硝酸酯类：亚硝酸异戊酯. 11 硝酸甘油 nitroglycerin v硝酸甘油(glyceryl Trinitrate) v特点： 起效快，疗效确切，使用方便，经济。 12 硝酸甘油的药动学 v口服硝酸甘油，肝首关效应强，生物利 用度不足10%，故不宜口服。 v舌下给药，12min起效，作用维持 2030min。本药亦可经皮肤吸收而达 到较长时间的防治效果。吸收的药物在 体内经谷胱甘肽有机硝酸酯还原酶降 解，生成硝酸代谢物等与葡萄糖醛酸结 合经肾排出。 13 硝酸甘油药理作用 v1降低心肌耗氧量：松弛血管平滑肌 v2 改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注 v3降低左室充盈压，增加心内膜供血 v4保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤 v硝酸甘油通过降低心肌耗氧量和改善缺血 区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用 14 1 松弛血管平滑肌 v舒张全身动脉和静脉，而以舒张毛细血 管后静脉（容量血管）作用最显著，对 较远的小动脉（阻力血管）和较大的冠 状动脉也有明显的舒张作用。 v舒张静脉血管大量血液贮积于静脉贮 血池回心血量前负荷心室舒张 末压力和心室壁肌张力 v舒张动脉血管外周阻力后负荷 v心脏前、后负荷心肌耗氧量 15 2 改变心肌血流分布，增加缺血区供血 v硝酸甘油能舒张较大的心外膜输送血管及 侧支血管，而对阻力血管舒张作用弱。 （1）心绞痛发作时，缺血区阻力血管因缺 氧和代谢产物堆积而处于舒张状态，但较 大的输送血管不受影响，缺血区仍得不到 足够的血流灌注。 （2）硝酸甘油舒张输送血管及侧支血管， 迫使血液经侧支更多分流到缺血区，改善 缺血区供血 16 17 3 改变心肌血流分布，增加心内膜供血 v营养心肌的冠脉是从心外膜层垂直穿过心肌 成网状分布于心内膜层。心绞痛发作时心室 壁肌张力和心室内压均增高，心内膜层血管 受压明显而致心内膜下严重缺血。 v硝酸甘油能使心室壁肌张力和心室内压下降 ，心内膜层血管阻力降低，从而有利于血液 自外膜层流向内膜缺血区 4 保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤 释放NO，直接保护心肌细胞 18 硝酸酯类舒张平滑肌的机制 v硝酸酯类能进入平滑肌或血管内皮细胞 ，产生NO。NO激活鸟苷酸环化酶细 胞内cGMP含量激活依赖于cGMP的 蛋白激酶促使肌球蛋白去磷酸化而松 弛平滑肌。 vNO=EDRF（内皮衍生的松弛因子） 19 硝酸甘油的临床应用 v心绞痛：能迅速缓解各类心绞痛的发作，也 能在心绞痛出现前预防发作。舌下含服 0.5mg/次，立即生效，作用持续1045min。 v急性心肌梗死：能减少心肌耗氧量，改善缺 血区供血，缩小梗死范围。 v心力衰竭：降低前后负荷 20 硝酸甘油的不良反应 v由舒张血管引起的不良反应：面颈部潮 红，搏动性头痛，体位性低血压，眼内 压增高（眼内血管扩张）等 v剂量过大时，血压过度下降，冠脉灌注 压降低，并反射性兴奋交感神经，加快 心率，加强心肌收缩性，反使心绞痛发 作加重， v大剂量还可引起高铁血红蛋白血症 21 硝酸甘油的不良反应 v耐受性：连续用药23周可出现耐受性 ，不同硝酸酯之间有交叉耐受性，停药 12周后，耐受性可消失。 v出现耐受性后应增加剂量，但又会增加 不良反应，亦采用间歇用药法，或与其 它抗心绞痛药交替使用。 22 硝酸异山梨酯、硝酸戊四醇酯 v硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate v硝酸戊四醇酯 pentaerythritol tetranitrate v硝酸异山梨酯 （消心痛）和硝酸戊四醇 酯与硝酸甘油相似但较弱，属于长效硝 酸酯类，舌下含服，起效稍慢于硝酸甘 油，但作用持续时间较久。口服后 4060min起效，并可持续35h，可用于 预防心绞痛发作。但口服时，剂量范围 个体差异较大，不良反应较多。 23 二、受体阻断剂 v普萘洛尔propranolol（心得安） v是典型的受体阻断剂，具有多种药理作 用和临床应用。 24 普萘洛尔的药理作用 1、降低心肌耗氧 v心绞痛发作交感神经兴奋性心肌局 部和血中儿茶酚胺含量激动受体 心率心肌收缩性心肌耗氧量。 vPropranolol阻断心脏受体心率心 肌收缩性心肌耗氧量 vPROP对心肌的抑制可使心室容积增大 ，收缩力减弱，射血时间延长，而耗氧 。 25 普萘洛尔的药理作用 2、改善心肌缺血区供血 vPROP心率舒张期相对延长有利于 血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区。 3、改善心肌代谢：阻断受体抑制脂肪分 解酶活性，改善糖代谢 26 普萘洛尔的临床应用 v1、心绞痛： 稳定型心绞痛：用于硝酸酯类疗效差者，可减 少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者 尤其适用。 不稳定型心绞痛（冠脉狭窄）：减少氧耗、增 加冠脉血流，增加血供。 变异型心绞痛：不宜用。致受体占优势。 v2、心肌梗死：能缩小梗死范围。 vPROP有效剂量个体差异较大，宜从小剂量开 始，逐渐加量。久用停药时应逐渐减量，以免 导致心绞痛发作加剧或心肌梗死 27 三、钙拮抗剂 v常用的有：硝苯地平（nifedipine、硝苯吡 啶、心痛定）、维拉帕米、地尔硫卓、普尼 拉明（prenylamine、双苯丙胺、心可定） 哌可昔林（perhexiline，双环己哌啶）苄普 地尔bepridil等。 28 钙拮抗剂抗心绞痛作用 v降低心肌耗氧量：阻止钙向细胞内流动，阻止胞 浆内钙浓度的升高，从而减弱心肌收缩性，减慢 心率，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，减轻心 脏负荷，导致心肌耗氧量减少。 v松弛冠脉：解除痉挛，增加冠脉流量和侧支循环 ，改善缺血区的供血供养。 v对缺血心肌有保护作用：心肌缺血时，细胞内钙 超负荷，线粒体钙过多可妨碍ATP的产生，导致 细胞死亡。钙拮抗剂因能减少细胞内钙，而保护 缺血心肌细胞 v抑制血小板聚集 29 钙拮抗剂的临床应用 心绞痛、心肌梗死 v1 硝苯地平： （1）变异型心绞痛：最有效 （2）稳定型心绞痛：有效，不及普萘洛尔，反射性增加HR ，增加心肌耗氧，可合用。 （3）急性心梗：能促进侧支循环，缩小梗死范围，与受体 阻断剂合用有协同作用。 v2 维拉帕米：慎与受体阻断剂合用，都能抑制心肌收缩 性和传导性。 （1）变异型心绞痛：不单独用 （2）稳定型心绞痛：较好疗效 （3）抗心率失常 v3 地尔硫卓：对变异型、不稳定型、稳定型心绞痛都可应 用。 30 心绞痛药物治疗策略 1、药物选择： v稳定型心绞痛急性发作：硝酸甘油舌下含服 v变异型：首选钙通道阻滞剂（硝苯地平）， 不宜用受体阻滞剂（致-R占优势 ）。 v伴高血压者：钙通道阻滞剂、受体阻滞剂 v未伴高血压压者：长效硝酸酯类 31 心绞痛药物治疗策略 2、联合用药：减少剂量、增加疗效 v硝酸酯类和受体阻滞剂剂：劳劳累型心绞绞痛。 硝酸酯类减弱受体阻滞引起的冠脉阻力升高 受体阻滞剂阻滞硝酸酯类 反射性心脏兴奋 v钙钙通道阻滞剂剂和受体阻滞剂剂：协协同降低心肌耗氧，尤适 于冠脉痉挛痉挛 ，高血压压伴心绞绞痛有效。 受体阻滞剂阻滞前者反射性心动过 速 钙通道阻滞剂对抗后者缩血管效应 v钙钙通道阻滞剂剂和硝酸酯类酯类 ： 严严重的劳劳累型或血管痉挛痉挛 性心绞绞痛 显著舒血管、降压作用 v钙钙通道阻滞剂剂、受体阻滞剂剂、硝酸酯类酯类 ：两药药不能控制 症状的劳劳累型心绞绞痛。 降低心脏前后负荷、减慢心率、减弱心肌收缩力。 32 33 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是 心肌梗死和脑梗死的主要病因。 发病机制：与脂质代谢紊乱和高脂血症有关 。 治疗药物： 扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。 以下主要对调节血脂药加以介绍。 33 34 高脂血症防治 34 血脂、载脂蛋白和脂蛋白 血脂 胆固醇(Ch) 、胆 固醇酯(CE)、三酰 甘油(TG)及游离脂 肪酸(FFA) 、磷脂 (PL) 分五型：ApoA 、B、C、D、E LP分： CM、VLDL、 IDL 、 LDL、 HDL 高脂蛋白血症和高脂血症 载脂蛋白脂蛋白 35 35 36 AS危险因子 TC、TG、LDL、VLDL、IDL及 apoB HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA 36 高脂血症的分类 分型脂蛋白变变化血脂变变化 CMTGTC aLDLTC bVLDL及LDLTGTC IDLTGTC VLDLTG CM及VLDLTGTC 37 38 分类 1、主降TC及LDL的药物 （1）HMG CoA还原酶抑制剂（他汀-statin） （2）胆汁酸螯合剂（考来colest-） 2、主降TG及VLDL的药物 （1）苯氧酸类（贝特fibrates） （2）烟酸（nicotinic acid） 39 40 1、他汀类：HMG-CoA还原酶抑制剂 药物：洛伐他汀（Lovastatin） 辛伐他汀（Simvastatin ） 美伐他汀（Mevastatin ） 普伐他汀 (pravastatin) 阿伐他汀（Atorvastatin ） 氟伐他汀（Fluvastatin ） 40 HMG CoA还原酶抑制剂 药物：-statin他汀：胆固醇合成 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 美伐他汀 主要降TC兼降甘油三酯（TG） HMG CoA 还原酶是内源性胆固醇生物合成早期 阶段的限速酶。 41 他汀类药理作用 v调血脂：降LDL-C TCTG 升HDL 胆固醇 VLDL LDL IDL LPL HMG-CoA还原 酶抑制 合成减少、 清除加快 LDL受体上调、 清除加快 42 他汀类 药理作用 抑制平滑肌C增殖和游 走 血脂 调血脂 保护血管内皮 抑制炎症反应 减少泡沫细胞的形成 血小板聚集和纤溶活性 抑制单核-巨噬细胞黏附和 分泌 43 他汀类 临床应用 v以胆固醇（TC）升高为主的高脂血 症 v杂合子家族性或非家族性、型高脂蛋白血 症，以及糖尿病性和肾性高脂血症均为首选药 。用于冠心病一级和二级预防，预防心血管事 件。 v对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL-C功 效，但可使VLDL下降。 44 他汀类不良反应 v较少而轻 v严重不良反应为 1.肝毒性(GPT) 2.横纹肌溶解症(CPK)（拜斯亭事件） （和烟酸、吉非贝齐、红霉素、环孢素合用 较易发生） 45 他汀类药物相互作用 他汀类与胆汁酸类结合树脂类联合使用，可增强 降低血清TC 及LDL的效应。 与贝特类或烟酸类联合应用可增强降低TC效应， 同时也增加了肌病的发生率 与环孢素或大环内酯类抗生素合用，也能增加肌 病的危险性 与香豆素类抗凝药同时应用，可能使凝血酶原时 间延长，应注意监测凝血酶原时间，及时调整血药 浓度。 46 胆汁酸螯合剂 药物：考来烯胺（Col