糖尿病基础知识4口服降糖药课件

口服药基础知识培训 市场部医学顾问 于海燕 MobileOffice：65058787521 Emial： Date1 口服降糖药口服降糖药 38:673678 Date30 Date31 早期分泌 OGTT中NGT者血清胰岛素30分 钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌 Date32 Date33 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16) 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者(n=14) 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式 Date34 瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C Date35 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈瑞格列奈结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 Date36 磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别 (1) 第1代SU 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 第2代SU 格列本脲 Glibenclamide 格列美脲 Glimepiride Date37 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide Date38 磺脲类受体 Date39 磺脲受体 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD） Kir 6.2 Date40 瑞格列奈药代动力学 服 药 后 时 间 (分 钟 ) 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300400 Date41 Diabetes Intervention Study (DIS) ( 1139名患者，平均追踪11年 ) q 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学相关关系 Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 qUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著 降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 q专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代 谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢 紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策 略的重要部分*。 * P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68 Date43 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 q 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/ q 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l q 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8% Date44 瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, 通过给碳水化合物较容易纠正 Date45 瑞格列奈无肾脏蓄积作用 92%92% 经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯 一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者 中安全使用口服降糖药药 Date46 通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变 及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加 餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用 一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血 糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988 治疗的需求 Date47 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 * 发 生 低 血 糖 的 比 率 (%) 瑞格列奈与磺脲类药物瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较发生低血糖相对危险性的比较 Date48 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙） 诺诺和龙龙（瑞格列奈）为为苯甲酸衍生物 与磺脲类脲类 在 细细胞膜上的结结合位点不同；不直接刺激 细细 胞的胰岛岛素胞泌作用；不进进入 细细胞，不抑制细细胞的生物 合成 促进进胰岛岛素分泌作用具有葡萄糖依赖赖性 起效时间时间 0.5小时时，达峰时间时间 与半衰期均为为1小时时 重塑胰岛岛素生理分泌模式，为为 细细胞“减负负”型的胰岛岛素 促分泌剂剂，可望缓缓解 细细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显显著 Date49 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续） （诺和龙） 为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。 不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的 生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联 合应用 Date50 诺和龙 - 胰岛素促泌剂的首选 诺和龙快进快出，有效恢复生理性胰岛素 分泌 诺和龙全面有效控制血糖 有效降低餐后血糖、空腹血糖及HbA1c 诺和龙有效改善心血管并发症危险因素 诺和龙具有卓越的安全性 诺和龙 - 胰岛素促泌剂的首选 Date51 那格列奈 Date52 那格列奈 与瑞格列奈同属非磺脲类胰岛素促泌剂 峰值浓度时间1小时 半衰期1.5小时 通过肾脏排泄，其中16以原型排泄 代谢物具有降糖效力 Date53 胰岛素促泌剂 格列苯脲 长效 格列齐特 微血管保护 格列吡嗪 刺激一相分泌 格列喹酮 不经肾脏代谢 格列美脲 胰岛素增敏 瑞格列奈 一相分泌 那格列奈 一相分泌 Date54 潜在问题 过度刺激B细胞，加速凋亡 心肌缺血预适应 胰岛素的质量 Date55 瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛 细胞凋亡的影响 Date56 口服降糖药口服降糖药 3 (Suppl 1):S11S19. Date87 格列酮类的作用机制 -细胞 胰岛素分泌？ 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取 肌肉 血浆FFA 胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?) ? Date88 激活 PPAR 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程 骨骼肌 脂肪细胞 PPAR TZD与胰岛素 前脂肪细胞 肝脏 PPAR 减少肝糖 输出 血糖正常 减少脂质溶解 ，甘油及NEFA 的利用 甘油三脂与蛋白激酶C 葡萄糖清 除增加 使 TNF -诱导的 胰岛素抵抗逆转 增加胰岛素敏 感性及葡萄糖 清除/脂质贮 存的能力 增加分化Date89 噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 Date90 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的 mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092Date91 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 两者均能被广泛的代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 Date92 TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 Date93 罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮 在肝脏代谢方面的区别 罗格列酮 吡格列酮 曲格列酮 药物总剂量（mg） 罗格列酮: 4-8 200-600 吡格列酮: 15-45 代谢 结合方式 苯二酚形式 （抵抗维他命E的氧化作用？） 肝CYP3A4诱导 罗格列酮：无 吡格列酮: 18% 1A, 2B,3A4,4A Date94 噻唑烷二酮类 药物的副作用 头痛、乏力、腹泻 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少 Date95 噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性 问题 肝脏损害 贫血 水肿 低血糖 心衰 与其他药物 体重增加 间相互作用 Date96 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮） 作用： PPAR激动剂 增加机体对胰岛素的敏感性 副作用： Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血 优点：不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用 Date97 其它药物 金芪降糖片 消渴丸 Date98 研发中的口服降糖药的作用部位 PPAR/agonist Date99 Muraglitazor-PPAR /双激动剂 显著降低HbA1c 在未应用药物治疗的病人单药治疗 在应用SU或MET控制不好的联合治疗 5mg剂量下HbA1c6.5%的达标率 单药治疗58 联合治疗3438 显著降低TG，HDLC Date100 口服降糖药的类别及动力学资料 Date101 2型糖尿病的联合用药 2 2型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗 Date102 餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能(%) 诊断后年数 UKPDS UKPDS:细胞功能单药治疗6年随访 细胞功能(%) 细胞功能，HOMA评定为正常人的% 饮食疗法(n=376) 磺酰脲(n=510) 二甲双胍(n=154) 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 Date104 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 微血管并发症 大血管并发症 4 7 年 “诊断糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 显性糖尿病 Date105 UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 Date106 UKPDS:2型糖尿病治疗的经验 UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳，FPG，HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者 换用胰岛素 Date107 口服药物的联合应用 联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 Date108 2型糖尿病联合疗法的原则 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素 Date109 口服药物联合方案 磺脲类 双胍类 格列奈类 噻唑烷二酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 Date110 固定剂量的复合新剂型 美国食品和药物管理局（FDA）批准 格列本脲/二甲双胍（Glucovance） 格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip） 罗格列酮/二甲双胍（Avandamet） 瑞格列奈/二甲双胍 Date111 联合药物 增加的疗效 HbA1c(%) FBG(mmol/L) 磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4 磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8 磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2 二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.8-1.1 二甲双胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4 噻唑烷二酮类 瑞格列奈 1.4-1.8 美国FDA批准的联合口服降糖药的 治疗疗效 FDA prescription information Date112 诺和龙 与双胍类药物联合应用效果显著 Moses R et al, Diabetes Care, 1999 对HbA1c的作用效果 -1.6 -1.4 -1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 HbA1c (%) *p = 0.0016瑞格列奈 二甲双胍 瑞格列奈+二甲双胍 Date113 瑞格列奈与吡格列酮联合治疗效果显著 应用瑞格列奈吡格列酮联合治疗2型糖尿病比单用任一药物更有效 L. Jovanovic et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2004; 63: 127134. Date114 二种药物联合应用的可能选择 磺酰脲类 瑞格列奈 二甲双胍 噻唑烷二酮类 -糖苷酶 抑制剂 胰岛素Date115 三种药合用 磺脲类+双胍类 -糖苷酶抑制剂 磺脲类+双胍类噻唑烷二酮类 磺脲类+ -糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类 -糖苷酶抑制剂 非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类 非磺脲类胰岛素促泌剂 -糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 双胍类噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素可在上述联合方案中任意替换 Date116 7 6 9 8 HbA1c (%) 10 口服药 单药治疗饮食 口服药 联合治疗 口服药 + 基础胰岛素 口服药单药治疗 逐