糖尿病肾病课件

糖 尿 病 肾 病 Diabetic Nephropathy WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997 Estimated prevalence (millions) 199520002025 0 10 20 30 40 50 60 70 80 AfricaAmericaEuropeSoutheast Asia Estimates of diabetes prevalence in world regions 50 100 World 150 200 250 300 350 流 行 病 学 糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半 USRDS 2000 Annual Data Report 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合 并终末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿 Incidence Rates of Reported Incidence Rates of Reported ESRD by Primary DiagnosisESRD by Primary Diagnosis United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG Diabetes 50% Hypertension 27% Glomerulonephritis 13% Other 10% Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG 流 行 病 学 致ESRD病因中糖尿病所占比例 中国 5% 台湾 26% 日本 28% 评估流行病学中存在的问题 既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被 归为T1DM 接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其 他慢性肾病 （原有肾病基础者，DM加快其 肾病进程） T2DM患者致ESRD升高的可能原因 T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄 ） 糖尿病诊断延迟 高血糖、高血压控制不理想 心血管死亡率减低，病人生存时间延长 转诊至肾专科医生的比例增高 DN病因及发病机理 多因素综合作用 糖代谢异常 血流动力学改变 细胞因子的作用 基因背景 发病机理-基因背景 致病基因 易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位 基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关 不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异 常与糖尿病肾病的发生有关 发病机理-糖代谢异常 多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋白（GLUT1） 发病机理-血流动力学改变 全身高血压影响 肾内血流动力学改变 发病机理-细胞因子的作用（1） 肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长 因子（PDGF） 细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF 发病机理-细胞因子的作用（2） 细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡 TNF-、TGF-1 发病机理-TGF-1 TGF-1为细胞因子网络中的核心因子 促使肾脏细胞肥大 增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质 降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合 成而减少细胞外基质的降解 糖尿病 肾脏局部活性因子 血管紧张素 血栓素 内皮素 PDGF PKC TGF- ECM合成 肾小球高滤过 高血糖 AGE ECM降解 肾小球硬化 肾小球肥大 Role of Role of AngiotensinAngiotensin II II in Chronic Renal Diseasein Chronic Renal Disease Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1 Glomerular capillary pressure Single nephron GFR Macrophage infiltration Angiotensin II Mechanical stress Mesangial changes Oxidative stress Proteinuria NF-B activation Glomerulosclerosis & Tubulo-interstitial fibrosis Renal disease Nephron loss Adapted from Berk B. 2001. Angiotensin II: Role in Renal Injury Angiotensin II AT1R AT2R NF-B TNFR1 TNFR2 Angiotensinogen Fibroblasts Proliferation and differentiation Matrix FIBROSIS Inflammation Cellular adhesion molecules Tubule cells TNF- + Profibrotic cytokines Ang-致DN的可能机制 血流动力学效应非血流动力学效应 * 系统统性高血压压 * 系统统和肾肾内血管收缩缩 * 肾肾小球毛细细血管压压和渗透 性增加 * 系膜细细胞收缩导缩导 致滤过滤过 表面积积减少 * 致肾脏肾脏 肥大和细细胞增殖 * 刺激细细胞外基质质合成 * 抑制细细胞外基质质降解 * 刺激细细胞因子（如：TGF -，VEGF，内皮素）产产生 * 刺激过过氧化物产产生 糖尿病肾病（DN）的自然病程 DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（ AER）和肾小球滤过率（GFR）改变 Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程 将DN分为5期，它在一定程度上也适用于 T2DM 糖尿病肾病期-高功能/肾肥大期 肾脏肥大，RBF、GFR增加 1型 GFR增加20%40% 2型 GFR增加15%（Pima Indian），可能与年龄有关 尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发 热、高血压）增加 血压正常 胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转 1型糖尿病GFR150170ml/min者易发生糖尿病肾病 糖尿病肾病期-正常白蛋白尿期 GFR正常或增高 尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高 病程大于2年者运动后UAE可明显增加 病程小于2年者UAE无明显增加 血压正常 基底膜增厚，系膜基质增加 糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病 糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病 固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg/24h或20g/min ） 肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞 肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变 GFR升高或正常 血压可升高但仍在正常范围（140/90mmHg），夜间血 压不降 57年后进入第期 糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（1 ） 糖尿病15年后 大量白蛋白尿，尿AER300mg/24h或蛋白尿500mg/24h 血压升高 肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和 早期动脉粥样硬化 GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退 糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（2 ） 经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期） 肾综水平的蛋白尿 明显高血压 肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year 纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3- 5.7ml/min/year 糖尿病肾病期-终末期肾功能衰竭 再经13年发展至ESRD 由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少 糖尿病肾病伴其他表现（1） 肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶 性高血压，应用ACEI后发生ARF 泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾 乳头坏死、肾内或肾周围脓肿 尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病 变、前列腺肥大） 糖尿病肾病伴其他表现（2） 高钾血症 * 型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾 功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或 酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍 * 容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、-B、储钾 利尿剂可导致严重高钾血症 糖尿病肾病伴其他表现（3） 并发急性肾衰 尿路感染、肾乳头坏死 梗阻性肾病 造影剂肾病： 伴高血压和肾功能不全者发生 率为100% ACEI ，NSAID 血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主 神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭 0 25 11-2313-2515-27 开始出现 糖尿病 开始出现 蛋白尿 血肌酐 升高 ESRD 早期肾病 微量白蛋白尿 血压升高 高血压 功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积 结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张 DN的自然病程 DN的病理 DN早期（、期，临床静止期） 期 GFR、不伴或极少有肾结构改变 期 肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张 DN临床期 （ 期） 肾结构和功能改变可能被逆转 系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节 （Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化 DN的病理 DN临床晚期（、期） 肾结构和功能改变不可被逆转？ 入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积 增多 GBM THICKENING MESANGIAL SCLEROIS - DIFFUSE - NODULAR(KWL) FIBRIN CAP/CAPULAR DROP ARTERIOLAR HYALINOSIS INTERSTITIAL FIBROSIS ISHEAMIC CHANGES PYELONEPHRITIC CHANGES. DNDN的病理的病理 糖尿病肾病的临床诊断（1） DN期 99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注 射法测定GFR DN期 肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张 ） DN期 微量白蛋白尿（24小时尿mg/24h、阶段尿g/min 、随机尿g/ mg肌酐） 糖尿病肾病的临床诊断（2） 晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选 方法 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞 管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦 需肾活检 2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征 病史小于5年 肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、 部分为红细胞成分） 无糖尿病肾病史 蛋白尿快速增加（数周内） 蛋白尿5g/24h 有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变 不伴蛋白尿但肾功能下降 不明原因的肾功能快速减退 影响糖尿病肾病自然病程的因素 年龄、性别 糖尿病病程 基因（家族和种族） 代谢紊乱的控制 血压 吸烟 蛋白质摄入量 血脂异常 蛋白尿 糖尿病肾病的防治 DN防治措施 控制高血糖 治疗高血压 饮食疗法 保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊 乱等） 控制高血糖 DCCT 强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发 生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这 些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未达到 126mg/dl，也与遗传因素有关 UKPDS 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%， 降低2型糖尿病患者DN的发生 % relative risk reduction P=0.03 P1 Yr) 总量 减少 减少 下降* Ravid et al Ann Int Med 1993 94 有 有 没有 Lebovitz et al Kid Int 1994 121 有 有 没有 Bakris et al Kid Int 1996 52 有 有 没有 Ahmad et al Diab Care 1996 103 有 有 没有 Nielsen et al Diabetes 1997 43 有 有 没有 UKPDS et al Br Med J 1998 758 有 有 没有 Fogari et al J Hum Hypertens 1999 107 有 有 没有 ABCD Diab Care 2000 470 有 有 没有 Ruggenenti et al (REIN) 352(27)* 没有 有 有* Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 有 没有 有* sAIPRI Maschio et al N Engl J Med 1996 504 有 有 有 * 终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析) * 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者 * 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70) ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？ * AHT = 其他抗高血压治疗(除外 ACEIs, ARBs, 和CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs, ARBs, 和 DHP CCBs). AHT = 其他抗高血压治疗 (除外 ACEIs 和ARBs). 临床试验例数诊断随机分组主要终点 IDNT17152型糖尿病 伴肾病 伊贝沙坦/ 氨氯地平/ 安慰剂 + AHT* 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 IRMA 25902型糖尿病 伴微量白蛋白尿 伊贝沙坦 (150 mg)/ 伊贝沙坦 (300 mg)/ 安慰剂 + AHT 进展至 蛋白尿 RENAAL15132型糖尿病 伴肾病 氯沙坦/ 安慰剂 + AHT 终末期肾病 2x 肌酐 死亡率 MARVAL3322型糖尿病 伴微量白蛋白尿 代文/ 氨氯地平 UAER ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001) 2004年ADA治疗指南（一） 1. ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿/肾病： l 对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE 抑制剂能延缓肾病进程。（A） l 对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑 制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（A） l 2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（ Scr1.5mg/dl），ARBs能延缓肾病进程。（A） 2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（E） 2004年ADA治疗指南（二） 3. 有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂 用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使 用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降 低血压时。（B） 4. 涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受ACE抑制剂 和/或ARBs，可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、- 受体阻滞剂或利尿剂。（E）