肝纤维化的诊治若干研究进展090412施光峰课件

肝纤维化诊治的若干研究进展 施光峰 复旦大学附属华山医院 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化的概述 肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内ECM 生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝内沉积；肝 纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，常伴有 炎症并可发展为肝硬化。 常见肝纤维化病因 A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99 常见肝纤维化病因 病毒性肝炎（乙、丙、丁型） 脂肪肝（非酒精性/酒精性） 血吸虫病 胆汁淤滞性 原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆） 继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻） 心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢 性充血性心功能不全引起） 先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病） 肝纤维化与肝硬化 肝纤维化是各种慢性肝病（如慢性病毒性肝炎 、酒精性肝病等）向肝硬化发展的必经病理过 程 阻止或减慢这一过程的发生与发展，可预防肝 硬化和肝癌的发生 肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的 重大疾病 我国肝纤维化总人数大约：7000万 3500万（慢乙） +2000万（慢丙） 1280万（脂肪肝） +145万（酒精肝） 发生肝硬化人数100多万人/年（与病毒性肝 炎有关），年死亡11万 约11万人/年（肝硬化）发生肝癌， 80%与 HBV、HCV相关，死亡40万人/年 肝硬化与肝癌流行病学现状 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化形成机理 David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218 Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症 前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM 合成大于降解的炎症后期 近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病 -参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的 原因 -促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的 肝纤维化的机理进展 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化的诊断 创伤性诊断 -组织病理学诊断 非创伤性诊断 -病原性诊断 -临床评估 -血清生化学诊断 -影像学诊断 组织学半定量评估系统 目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分 期(F). 近年来临床病理联系中普遍注重分期诊断中判别有无 明显纤维化的意义. 评估F2与F3之间的纤维化进展较F1与F2之间的进展显 得更为重要。 慢性肝炎分级、分期标准(病理学诊断) 炎症活动度纤维化程度 级 G 汇管区及周 围 小叶内S期纤维化程度 0无炎症无炎症0无 1汇管区炎症变性及少数点状坏死1汇管区纤维化扩大，限局窦周 及小叶内纤维化 2轻度PN或 嗜酸小体 变性，点、灶状坏死2汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留 3中度PN融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无 肝硬化 4重度PNBN广泛，累及多个小 叶，（多小叶坏死） 4早期肝硬化 PN：碎屑坏死（界面炎）；BN：桥接坏死。 病理诊断以病因为基础，按G，S确定慢性肝炎的轻、中、重度，诊断内附分级分期。如中度慢性 乙型肝炎 G3S2。 组织病理学诊断的局限性 创伤性检查的限制性: 病变和评估系统的影响: 肝纤维化的不均匀性分布常导致组织学评估错误. 慢性肝病(CLD)的炎症活动性病理分级诊断准确性(DA) -应用METAVIR系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症 分级至少差异1级者为24%,而纤维化分期至少差异1期者为33%。 -Siddique等用Knodell系统评估肝右叶同一穿刺部位的2次标本,发现 肝纤维化评估差异1期者高达45%。 病原性诊断 1.相关病因: 确认相关致病因素是判断CLD肝纤维化持续进展的基本条件。 2. 隐源性肝炎及隐源性肝硬化: 3. 两种或多种肝病并存:代谢性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝 炎(CHB)和CHC均是常见病因。 临床评估 临床评估的相关参数: 病史、年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、症状和体征 等均是临床评估参数。 预测CHC纤维化进展的危险因素包括: -男性、感染时年龄40岁 -感染年限、长期嗜酒(50 g/d) -长期免疫抑制(HIV、器官移植) -体重指数(BMI)增加、脂肪肝 -合并HBV感染、铁负荷及对抗病毒药无应答 肝纤维化进展速率的预测: 临床评估 Poynard等依据感染期限与METAVIR系统的关系提出一公式, 每年肝纤维化进展速率= METAVIR单位(04)/感染期限(年)。 如HCV感染8年,METAVIR为F3, 则每年纤维化进展速率=3F/8年=0.375单位, 由此大概推算发展到肝硬化(F4)时间=4F/每年肝纤维化进展速率 =4/0.375=10.67年。 血清生化学诊断 血清肝纤维化标志物检测 : - 型前胶原肽(PNP), 型胶原(C) -透明质酸(HA)、层粘素(LN) 这些标志物并非肝脏特异性,它们主要反映基质更新率 而不是其沉积,其血清水平除受肝外部位炎症活动影响外, 肝窦内皮功能不全及胆道排泌受阻可降低其清除率。 依单一血清肝纤维化标志物对肝纤维化的评估作用 有限，联合检测可提高对肝纤维化的诊断。 血清生化学诊断 血清肝纤维化标志物检测: 许多研究都表明HA对CHB、CHC及ALD均是现有血清 肝纤维化标志物中最具临床实用价值的一个指标。 HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约0.6 如与LN、PNP、C联合检测评估,则相关系数可升高 达0.93。 慢性肝炎血清肝纤维化指标（HA、PC、-C、LN） 具有下列实用价值： 慢性肝病肝纤维化的发现; 判断肝纤维化程度与炎症活动度； 判断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化有无好转， 如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化的趋势 抗肝纤维化药物疗效考核； 急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类 (中华内科杂志2001;40：448) 血清生化学诊断 影像学诊断 B超 2003年北京陈煜/王宝恩/贾继东等报道制定了“肝脏超声参数的积分标准” 肝实质回声/肝脏表面/肝脏边缘/肝静脉/脾脏面积5项参数综合而成的超声总 积分,与纤维化分期的相关系数为0.822.超声总积分10分,诊断肝硬化的灵敏 度为86.1%, 特异性为96.5%. CT和核磁共振(MR) 虽然CT灌注成像和MR频谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用,但其临床意义 仍较为有限 Hepatology (47(2):370,380,592及48(5) ；1718） Fibroscan(FS) 2003年法国学者Sandrin等根据超声反射波传导速率与 组织硬度相关的原理，采用切变弹性探测仪称TE测定 肝脏硬度，即所谓的纤维扫描（FS，TE）。 至今已有很多报道，2008年报道急性病毒性肝炎FS测 定肝脏的硬度增加，伴有急性肝损伤时FS发现肝硬化 不可靠。2008年11月有报道肝内胆汁郁积会影响肝脏 硬度。第59届美国肝病年会认为BMI影响TE诊断（ NO 1374），另认为TE与肝纤维化试验联合检测能判 断治疗效果。 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化治疗发展史 既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展 晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下 是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。 慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝 对症 2002肝纤维化诊断及疗效评估共识：促使基因 正常调控是肝纤维化的治疗目的 公认去除病因后，肝纤维化仍可继续发展 。 机理：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或 旁分泌再次激活HSC。故抗肝纤维化治疗成为控 制慢性肝病进展不可缺少的环节。 病因治疗与抗肝纤维化治疗 彻底治疗原发病不能代替抗肝 纤维化治疗 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 乙型、丙型肝炎病毒携带者 乙肝、丙肝静止期 戒酒后酒精性肝纤维化 脂肪性肝纤维化（治疗原发病后） 其他原因引起的慢性肝病患者 肝活检证实肝 纤维化程度 2 期（S2）或血 清肝纤维化指 标正常2倍 中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期 抗肝纤维化治疗的适应症(一 ） 抗肝纤维化治疗的适应症(二 ） 有专家提出抗病毒的同时进行抗肝纤维治疗： 1）近期有研究发现活化的HSC具有抑制T细胞活化作用，不 利于病毒清除。 2）活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用，临床证实慢性 肝病患者，特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降， 数目减少，现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作 用。 3）美国FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗，单 一组分应有生物学的合理性与安全性，但每一组分的自身有 效并非需要。现已开始抗HCV与抗肝硬化治疗的研究（ Hepatology 2008;47(2):605-612） 总结2007年4篇文献，HBV携带者，552例 肝活检：患者年龄40岁（80.9% S2期） 或脾长度10cm，厚度4cm者（ 71.4 % S2期）建议抗肝纤维化治疗 肝硬化伴明显黄疸、腹水者，或伴其他严 重器质疾病，对这类病人不适用IFN抗 肝纤维化治疗，但可用安珐特。 抗肝纤维化治疗的适应症(三 ） 临床医生应明确： 抗纤维化治疗的目的是： 阻止或延缓慢性肝病患者发展成 为肝硬化！ 肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗 -治疗发展史 -适应症 -疗效的考核 肝纤维化治疗主要分两类： 病因治疗 特异性抗肝纤维化治疗(形成过程干预治疗) ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107 肝纤维化治疗认知进展 肝纤维化药物治疗三阶段 A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99 已应用于临床的药物 西药 （1）干扰素：IFN-与IFN-在体外及体内均可抑 制胶原合成 ，而IFN-更有效。经多年临床应用 ，IFN-也有诸多不足之处，腹水、黄疸、ALT 水平很高，白细胞与血小板明显减少等病情严 重者不适使用。 摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期 IFN-治疗前、后肝病理改变 IFN-组（54例）前/后对照组（29例）前/后 炎症程度评分14.45.2/7.6 3.614.6 5.4/14.8 5.3 肝纤维化程度评分 13.8 5.8/10.1 5.113.2 6.8.12.6 4.8 肝组织HBV-DNA （原位杂交） 40(74.1%)21(72.4%) 自Clin Gastroent Hepatol 2005;3(8):819828 （2）安珐特(复方牛胎肝提取物片）： 2007年10月 中华肝脏病杂志 多中心临床（上海华山广州中山三 院沈阳传院）研究报道。 结果显示： 血清肝纤维化标志物较治疗前（0周）比较显著降低 ，差异有统计学意义； 肝活体组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期 比治疗前有明显降低（P0.01) 已应用于临床的药物 血清纤维化指标的变化 项目 治疗前（0周 ） 治疗后（24周 ） 随访（36周 ） HA 279.1781.39136.8456.67 86.8840.70 LN 170.7873.04 112.5139.49 60.7731.82 -C 153.7260.08 112.4143.10 96.3144.11 三项肝纤维化指标治疗后（24周）与治疗前（0周）P0.05 三项肝纤维化指标治疗后（36周）与治疗前（0周）P0.05 中华肝脏病杂志2007年10月第15卷第10期 肝纤维化指标较治疗前明显降低 且停药三个月后依然维持降低效果 肝脏活组织病理的变化 S0 S1 S1-2S2 S2-3S3 S3-4 S4 治疗前(0周) 020829116 治疗后(24周) 510180734 治疗前:S3-S4占74% 治疗后:S1-S2占50%，S0占13% n=38例 中华肝脏病杂志2007年10月第15卷第10期 首都医大附属佑安医院最新报道，安珐特对NASH 大鼠的研究，结果显示治疗后ALT、AST、胆固 醇、血糖水平明显降低，肝脂肪变性程度、炎细 胞浸润程度、坏死程度减轻。 中华肝脏病杂志 2009年2月（17（2）：141-142） （3）皮质类固醇激素：目前仅在两类慢性肝病时证实有效。 一类是自身免疫性肝炎，另一类是重症酒精性肝炎特别是对 有脑病症状的患者。 （4）秋水仙碱：从1986年开始报道对原发性胆汁性肝硬化患 者的许多生物化学指标有改善，近有报道秋水仙碱对于纤维 化和生存率均没有明显改善。 （5）水飞蓟素：有抗脂质过氧化和纤维形成的作用 ，但是对 抗纤维化的结果不一致。 摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期 已应用于临床的药物 （6）熊去氧胆酸：用于原发性胆汁性肝硬化的治疗 （7）多不饱和磷脂酰胆碱：对肝脏炎症和纤维形成中的氧化应激 过程进行有效的抗氧化作用。 （8）白细胞介素（IL）-10： IL-10是抗炎和免疫抑制的细胞因子 ，可以减轻肝内炎症和纤维化 （9）血管紧张素转换酶抑制剂：应用血管紧张素转换酶抑制剂可 以观察到肝组织纤维化程度减轻 （10）吡非尼酮（Pirfenidone）：在多种肝纤维化动物模型中证 实了吡非尼酮可阻断纤维化 （11）其它：已酮可可碱 、过氧化物酶体增殖物受体激动剂 等 摘自中华肝脏病杂志2008年3月第16卷第3期 已应用于临床的药物 中医药 比较有代表性的抗肝纤维化中药复方有 ：861合剂 319方（扶正化瘀胶囊） 复方鳖甲软肝片等 摘自中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期 已应用于临床的药物 抗肝纤维化疗效评价 疗效评估的基本原则： 1. 分别按肝组织病理学和临床评定系统评估其疗效， 不以“总有效率”作为判定疗效标准； 2. 疗效考核包括治疗终止时效果及停药3月或更长时间 随访的持续效果； 3. 有效者应在停药后病情无反复或再次用药仍有效。 肝纤维化诊断及疗效评估共识 中华肝脏病杂志2002年10月 非创伤性肝纤维化疗效判定标准： （1）显效：主要血清肝纤维化指标（HA）治