肝豆状核变性（中山大学一附属医院神经科徐评议）（精品ppt）课件

肝 豆 状 核 变 性 中山大学第一附属医院神经科 徐评议 教授 一. 前 言 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称 Wilson病（Wilson disease, WD)，常染色体隐性遗传, 铜 代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。 主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构 音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。 其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴 ，发病率为1530/万，基因频率约0.3%0.5%, 杂合子 频率稍大于1%。 在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以 色列、罗马尼亚及日本该病多见。 二. 遗 传 学 WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子 /20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。 WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员， 具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏 中。 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大 多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突 变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和 Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子， 为His1069Gln。 三.铜代谢的生理途径 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg ，仅2mg左右由肠道吸收入血。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。 在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化 酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分 铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再 有微量铜从尿及汗液中排出体外。 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左 右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以 铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。 四.WD病人的铜代谢 病理生理： 肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致 WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增 加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏 、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍 ，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。 引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小 球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到300 1200g。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子 能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核 酸等物质，导致组织器官的功能异常。 五. 病 理 改 变 1.肝脏 间质性肝硬化： 小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有 中等程度的脂肪浸润。脂肪变性-脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪 滴数量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体- 线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈 显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D- 青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是 由铜的毒性作用引起。 肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患 者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆 细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷 ，桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点：肝 脏病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性 肝炎，后者治疗效果很差。 在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终 形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆 管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪 变性等。 2.脑 纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰 质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神 经系统的各个部分。 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白 球的体积缩小，软化及空腔形成。 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、 坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严 重者可见继发性脱髓鞘反应。 3.肾脏 铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性 和水样变性。 4.角膜 铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕 绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。 5.脾脏 脾脏肿大，包膜增厚。 光镜：脾窦高度充血，细胞内有许多细小 的棕黄色颗粒（铜样物）。 电镜：大部分细胞核破裂，胞质中绝大部 分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一 定数量的电子密度高的次级溶酶体。 6.皮肤 皮肤色素沉着，肤色较黑，光镜及电镜下 可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积 。 六. 临 床 特 点 1.起病表现 本病大多在1025岁间出现症状，男稍多于女， 同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑 症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄 2025岁；晚发型在4060岁发病。 其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、 软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症 状。 2.肝脏症状 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝 炎”病史。 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、 发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触 痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾 功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升 高而无任何肝症状。 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌 紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型 乳房等。 3.神经系统症状 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症 状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增 高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和 吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)， 常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、 此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情 ，口常张开、智力衰退。 少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 。 4.精神症状 WD患者大约10%51%发生精神症状，因其精神 症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症 状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在 确诊WD之前按各种精神病治疗。 精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或 欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认 知功能障碍。 WD患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗 也无明显效果。晚期可有痴呆。 5.角膜色素环(K-F环) 为存在于患者角膜边缘的宽约13mm左右 的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可 见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双 眼，个别见于单眼。 据统计，98%的患者具有此环，故为本病 重要体征。但7岁以下患儿此环较少见。 K-F环明显时用电筒或放大镜可见，但早期 常须借助裂隙灯方能发现。 6.肾脏损害： 因铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管，故 肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白 尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻 病等。 此外，部分患者还可发生肾小管性酸中毒 。 7.血液系统症状 Wilson病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶 血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表 现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。因而，对于20 岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的 溶血，Wilson病溶血患者，血Coombs试验阴性，属非球 形红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出 现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。 另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失 代偿性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大 可致血小板减少和白细胞减少，这些合Wilson病患者存有 出血倾向。 药物性血小板减少和白细胞减少 8.肌肉骨骼症状 WD患者的骨骼及肌肉损害并不少见，尤其 是亚洲患者。 肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎 缩。 骨质疏松见于2/3患者，其他如骨及软骨变 性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性 佝偻病等也可发生。 9.眼部症状 WD患者除了具有特征性的K-F环外，眼部 尚有多种改变。 大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障 ，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在 晶状体沉积所致。 10.皮肤损害及其他 部分患者皮肤色素沉着，皮肤较黑，尤以 面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可 见色素沉着减轻。 部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状 腺功能低下等。 七. 实 验 室 检 查 1.血清铜蓝蛋白 低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断 本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值 与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 正常人CP值1.32.6mol/L(2040mg/dL) 。WD患者显著降低，甚至为零。文献报道 有5%10%的WD患者血清CP正常或接近 正常，多见于不典型的WD患者。 新生儿血清PC只有正常人的1/5。 2.非铜蓝蛋白血清铜 正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15 20g/L，未经治疗的Wilson病患者血清该 类铜含量可达500g/L，但其他肝、胆病变 也可升高，因而诊断价值不大。 3.尿铜 高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊 断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体 内含铜量的参考指标。 正常人40g/24h，未经治疗的Wilson病患者可 达100g/24h以上，个别高达1600g/24h。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原 发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性 诊断指标。 4.肝铜 正常含量为1555g/g干重，未经治疗的 Wilson病达2503000g/g干重， 250g/g干重者可除外Wilson病。 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管 炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁 淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，故 并非特异性诊断指标。 5.放射性核素铜渗入试验 在诊断困难的情况下，如Wilson病铜蓝蛋白正常 ，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-F环 ，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时， 可用此试验。口服放射性Cu 2mg，于1、2、4、 24、48h，测血清核素活力，正常人口服后12h 出现高数，以后下降，随后用64Cu参与铜蓝蛋白 合成而释放至血液，在48h内缓慢上升，Wilson病 时，起始12h出现高峰，但下降后，64Cu很少 或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活 性不再加升。 八.基因诊断的可能性 For diagnosis: Many people are very interested in gene-chip, but fluorescent PCR is a easy way to go. 九.影像学 颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影， 尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密 度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。 头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在 丘脑、脑干和齿状核，T1加权像见病变部多表现 为低信号和稍低信号，T2加权像和质子密度像则 多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。 十.诊断及鉴别诊断 1.诊断依据 （1）临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚 急性和慢性；有肝病征、椎体外系病征、角膜K-F环、肾 病征、精神症状等。 （2）既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、 皮下出血或鼻出血的病史。 （3）家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、 腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。 （4）铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性 、低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变、高 肝铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。 临床上主要依据：肝病史、肝病征或椎体外系病征； 血清CP显著降低和（或）肝铜增高；角膜K-F环；阳 性家族史等四条进行诊断。符合或可确诊WD ；符合极可能为不典型的WD；符合极可能为 症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。 2.鉴别诊断 本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、 手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临 床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年 龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障 碍的相应表现。 十 一 . 治 疗 1.低铜高蛋白饮食。 避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚 果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁 用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙 等高铜药物。 2.使用驱铜剂 D-青霉胺。应长期服用，每日2030mg/kg，分34次于饭前半小时 口服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛 、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自 身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应合并服用 VitB620mg，3/d。 三乙基四胺。0.20.4g，3/d，对青霉胺有