细胞色素p450酶_1课件

Click to edit Master title style Click to edit Master subtitle style 细胞色素细胞色素P450P450酶酶 与精神药物的氧化代谢与精神药物的氧化代谢 首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院 王传跃王传跃 病例病例 一老年患者，女性，既往心肌梗塞史一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6 6个月，个月， 1988.11.211988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断: : 心前壁梗塞。心前壁梗塞。3 3天天ICUICU监护后，因室性心律失常转入监护后，因室性心律失常转入 心血管病房，采用普罗帕酮心血管病房，采用普罗帕酮300300mg tidmg tid治疗。用药后治疗。用药后 第第4 4天，突然出现心源性休克、肺水肿、天，突然出现心源性休克、肺水肿、IIIIII度传导阻度传导阻 滞，再次进入滞，再次进入ICUICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，。检测普罗帕酮血浆浓度发现， 6000ng/ml6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的，是同一剂量预期浓度的810810倍。患者倍。患者 再停用普罗帕酮再停用普罗帕酮5 5天后改善。持续的室性心律失常改天后改善。持续的室性心律失常改 用乙胺碘呋酮治疗。用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.101989.2.10进一步恢复出院。进一步恢复出院。 Click to edit Master title style Click to edit Master subtitle style 一、一、P450P450酶的概述酶的概述 P450P450酶命名酶命名 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可 见光见光450nm450nm处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名 细胞色素细胞色素P450P450氧化酶，简称氧化酶，简称 P450 P450酶酶 Cytochrome P450, CYPCytochrome P450, CYP P450P450酶发展史酶发展史 P450P450酶酶4040年前发现年前发现 7070年代开始研究药物氧化代谢与年代开始研究药物氧化代谢与P450P450酶关系酶关系 迄今人体已发现约迄今人体已发现约5050种种P450P450酶酶 P450P450酶的体内分布酶的体内分布 主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内 P450P450酶功能酶功能 催化内源物质(如甾类化合物)的代谢 催化外源物质(如药物)的代谢 （结果对机体可能有益也可能有害） P450P450酶功能与药物的关系酶功能与药物的关系 P450P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、 生物活化和细胞毒性致活生物活化和细胞毒性致活 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和 环氧化等环氧化等 人体药物氧化代谢的人体药物氧化代谢的P450P450酶酶 属于14族，大约510种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 P450P450酶的个体和种族差异（酶的个体和种族差异（1 1） 许多药物采用同一剂量个体间的血药浓 度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药 浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决 定其差异的主要因素。 P450P450酶的个体和种族差异（酶的个体和种族差异（2 2） 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二 态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM) 弱代谢者(poor metabolisers, PM) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 遗传多态性示意图遗传多态性示意图 P450P450酶的个体和种族差异（酶的个体和种族差异（3 3） CYP2D6CYP2D6和和CYP2C19CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相的遗传多态性在地理上呈现相 反分布反分布 CYP2D6CYP2D6弱代谢者在白种人中占弱代谢者在白种人中占5%5%10%10%，在黄种人，在黄种人 中占中占1%1%2%2% CYP2C19CYP2C19弱代谢者在白种人中占弱代谢者在白种人中占3%3%5%5%，在黄种人，在黄种人 中占中占15%15%20%20% 药物与药物与P450P450酶的关系酶的关系 酶的底物酶的底物(substrates)(substrates) 抑制剂抑制剂(inhibitors)(inhibitors) 诱导剂诱导剂(inducers)(inducers) 药物的手性特征药物的手性特征 对映体可以由不同对映体可以由不同P450P450酶代谢，如华法林酶代谢，如华法林R-R-对映体对映体 由由CYP1A2CYP1A2代谢而代谢而S-S-对映体由对映体由CYP2C9CYP2C9代谢代谢 对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西汀对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西汀 的的S-S-对映体对对映体对CYP2D6CYP2D6的抑制作用比的抑制作用比R-R-对映体强对映体强5 5 6 6 倍倍 P450P450酶的底物特异性酶的底物特异性 多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程 度地参与 如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起 主要作用的限速酶 不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和 力)有高低差别 某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用 P450P450酶的饱和性酶的饱和性 某些某些P450P450酶具有饱和性，如酶具有饱和性，如CYP2D6CYP2D6 具有饱和性的酶一般肝内含量较少具有饱和性的酶一般肝内含量较少 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制 例：米帕明的体内代谢例：米帕明的体内代谢 CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19 米帕明 去甲米帕明 CYP2D6 CYP2D6 2-羟米帕明 2-羟去甲米帕明 药物氧化代谢研究的目的药物氧化代谢研究的目的 药物的代谢途径 代谢动力学特点 药物代谢方面的相互作用 药物氧化代谢研究的方法药物氧化代谢研究的方法 体外研究体外研究(in vitro)(in vitro) 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动 力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同 研究手段研究手段 体内研究体内研究(in vivo)(in vivo) 包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照 等方法等方法 病例报道病例报道 主要是临床观察和治疗药物监测主要是临床观察和治疗药物监测 不同研究方法的关系不同研究方法的关系 体外实验预测体内药物氧化代谢体外实验预测体内药物氧化代谢 体内实验反映实际情况，结论较为肯定体内实验反映实际情况，结论较为肯定 临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药 物相互作用的线索物相互作用的线索 临床观察和体内实验揭示临床意义临床观察和体内实验揭示临床意义 药物氧化代谢研究的意义（药物氧化代谢研究的意义（1 1） 主要是确保药物的安全性 新药上市前必备资料 许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要 求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的 资料 药物氧化代谢研究的意义（药物氧化代谢研究的意义（2 2） 解释药效个体差异解释药效个体差异 解释毒性反应解释毒性反应 用药个体化的理论基础用药个体化的理论基础 预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用 氯氮平氧化代谢的病例报道氯氮平氧化代谢的病例报道 氯氮平700mg/d单用 氯氮平血浓度481ng/ml 氯氮平700mg/d + 氟伏沙明150mg/d 氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静、尿潴 留 氯氮平 50mg/d + 氟伏沙明50mg/d 氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失 氯氮平的代谢途径氯氮平的代谢途径 葡糖苷酸结合 羟化代谢物 活性代谢物 CYP2D6 ? CYP ? 氯氮平 CYP1A2 CYP2C9/10,CYP2E1 CPY3A4 去甲氯氮平 氯氮平N-氧化物 Click to edit Master title style Click to edit Master subtitle style 二、与精神药物二、与精神药物 氧化代谢有关的氧化代谢有关的P450P450酶酶 药物代谢途径研究的现状药物代谢途径研究的现状 大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的 P450酶已有较为充分的研究 主要集中于新上市的药物 CYP1A2CYP1A2的特性的特性 在前致癌物活化方面有广泛研究在前致癌物活化方面有广泛研究 三态分布报导三态分布报导: 12-13% PM: 12-13% PM CYP1A2CYP1A2所代谢的药物所代谢的药物 抗精神病药抗精神病药 氯氮平氯氮平, , 奥氮平奥氮平 抗抑郁药抗抑郁药阿米替林阿米替林, , 氯米帕明氯米帕明, , 米帕明米帕明, , 氟伏沙明氟伏沙明 - -阻滞剂阻滞剂 普萘洛尔普萘洛尔 杂类杂类 咖啡因咖啡因, , 非那西丁非那西丁, , 扑热息痛扑热息痛, , 茶碱茶碱, R-, R-华法林华法林, , 他克林他克林, , 美沙酮美沙酮, , 安替比林安替比林, , 维拉帕米维拉帕米 CYP1A2CYP1A2的抑制剂和诱导剂的抑制剂和诱导剂 抑制剂抑制剂 强强氟伏沙明氟伏沙明, , 西咪替丁西咪替丁 弱弱氟西汀氟西汀, , 奈法唑酮奈法唑酮 诱导剂诱导剂 吸烟吸烟, , 碳烤肉碳烤肉, , 奥美拉唑奥美拉唑, , 苯妥因苯妥因 CYP2C19CYP2C19的特性的特性 多态性 黄种人15-20%PM 白种人3-5%PM CYP2C19CYP2C19所代谢的药物所代谢的药物 抗抑郁药抗抑郁药西酞普兰西酞普兰, , 氯米帕明氯米帕明, , 米帕明米帕明, , 阿米替林阿米替林, , 吗氯贝胺吗氯贝胺 抗焦虑药抗焦虑药地西泮地西泮 巴比妥类巴比妥类 环己烯巴比妥环己烯巴比妥, , 甲基巴比妥甲基巴比妥, , S- S-美芬妥英美芬妥英 - -阻滞剂阻滞剂 普萘洛尔普萘洛尔 CYP2C19CYP2C19的抑制剂和诱导剂的抑制剂和诱导剂 抑制剂抑制剂 强强酮康唑酮康唑, , 奥美拉唑奥美拉唑 中中氟伏沙明氟伏沙明 弱弱氟西汀氟西汀, , 文拉法新文拉法新 诱导剂诱导剂 利福平利福平 CYP2D6CYP2D6的特性的特性 多态性多态性 黄种人黄种人1-2%PM1-2%PM 白种人白种人5-10%PM5-10%PM EMEM中有少数超代谢者中有少数超代谢者 酶有饱和性酶有饱和性 也位于脑内也位于脑内 CYP2D6CYP2D6所代谢的药物（所代谢的药物（1 1） 抗精神病药抗精神病药 氟哌啶醇氟哌啶醇, , 奋乃静奋乃静, , 利培酮利培酮, , 硫利达嗪硫利达嗪, , 奥氮平奥氮平 三环抗抑郁药三环抗抑郁药 阿米替林阿米替林, ,氯米帕明氯米帕明, ,米帕明米帕明 SSRIsSSRIs 氟西汀氟西汀, , 西酞普兰西酞普兰, ,帕罗西汀帕罗西汀 氟伏沙明氟伏沙明 其他抗抑郁药其他抗抑郁药 文拉法新文拉法新, ,奈法唑酮奈法唑酮, ,三唑酮三唑酮, , 麦普替林麦普替林, , 米安塞林米安塞林 CYP2D6CYP2D6所代谢的药物（所代谢的药物（2 2） 阿片阿片 可待因可待因, ,美沙芬美沙芬, ,乙基吗啡乙基吗啡, ,美沙酮美沙酮 抗心律失常药抗心律失常药 恩卡尼恩卡尼, , 氟卡尼氟卡尼, , 美西律美西律, , 心律平心律平 - -阻滞剂阻滞剂 阿普洛尔阿普洛尔, , 布法洛尔布法洛尔, , 美托洛尔美托洛尔, , 普萘洛尔普萘洛尔, ,噻吗洛尔噻吗洛尔 杂类杂类 异喹胍异喹胍, 4-, 4-羟苯丙胺羟苯丙胺, , 哌克昔林哌克昔林, , 降糖灵降糖灵, , 司巴丁司巴丁 CYP2D6CYP2D6的抑制剂和诱导剂的抑制剂和诱导剂 抑制剂抑制剂 强强奎尼丁奎尼丁, , 西咪替丁西咪替丁 中中帕罗西汀帕罗西汀, , 氟西汀氟西汀 弱弱舍曲林舍曲林, , 氟伏沙明氟伏沙明, , 文拉法新文拉法新, , 西酞普兰西酞普兰 诱导剂诱导剂 CYP3A4CYP3A4的特性的特性 广泛的底物广泛的底物 肝内含量达肝内含量达30%30%60%60% 低亲和性低亲和性 个体酶活性个体酶活性: 10: 104040倍的差异倍的差异 也位于肠道也位于肠道 CYP3A4CYP3A4所代谢的药物（所代谢的药物（1 1） 抗精神病药抗精神病药 氯氮平氯氮平, , 氟哌啶醇氟哌啶醇, , 奎硫平奎硫平, , 齐哌西酮齐哌西酮(ziprasidone)(ziprasidone) 抗抑郁药抗抑郁药 阿米替林阿米替林, , 氯米帕明氯米帕明, , 米帕明米帕明, , 奈法唑酮奈法唑酮, , 舍曲林舍曲林, , 万拉法新万拉法新 苯二氮卓类苯二氮卓类 阿普唑仑阿普唑仑, , 氯硝西泮氯硝西泮, , 地西泮地西泮, , 咪达唑仑咪达唑仑, , 三唑仑三唑仑 抗癫痫药抗癫痫药 卡马西平卡马西平, , 乙琥胺乙琥胺 CYP3A4CYP3A4所代谢的药物（所代谢的药物（2 2） 镇痛药镇痛药 扑热息痛扑热息痛, , 阿芬他尼阿芬他尼, , 可待因可待因, , 美沙芬美沙芬 抗组胺药抗组胺药 息斯敏息斯敏, , 克敏能克敏能, , 特非那定特非那定 抗心律失常药抗心律失常药 胺碘酮胺碘酮, , 丙吡胺丙吡胺, , 利多卡因利多卡因, , 心律平心律平, , 奎尼丁奎尼丁 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 地尔硫卓地尔硫卓, , 尼卡地平尼卡地平, , 心痛定心痛定, , 尼鲁地平尼鲁地平, , 咪奴地平咪奴地平, , 尼群地平尼群地平, , 维拉帕米维拉帕米, , 尼索地平尼索地平 CYP3A4CYP3A4所代谢的药物（所代谢的药物（3 3） 抗雌激素药紫杉醇, 他莫昔芬 免疫抑制剂环孢素 局麻药 可卡因, 利多卡因 类固醇 可的松, 地塞米松, 雌二醇, 黄体酮, 睾酮 抗生素 克拉霉素, 红霉素 杂类 西沙必利,氨苯砜,洛伐他丁, 奥美拉唑 CYP3A4CYP3A4的抑制剂和诱导剂的抑制剂和诱导剂 抑制剂抑制剂 强强红霉素红霉素, , 酮康唑酮康唑, , 奈法唑酮奈法唑酮, , 氟伏沙明氟伏沙明 中中氟西汀氟西汀 弱弱舍曲林舍曲林, , 文拉法新文拉法新 诱导剂诱导剂 巴比妥巴比妥, , 苯妥因苯妥因, , 卡马西平卡马西平, , 利福平利福平, , 地塞米松地塞米松, , 乙醇乙醇 Click to edit Master title style Click to edit Master subtitle style 三、三、P450P450酶与精神药物酶与精神药物 的代谢相互作用的代谢相互作用 精神病人的合并用药精神病人的合并用药 治疗并发的其他精神疾病 控制药物副反应 增强另一药物的治疗效应 治疗伴发的躯体疾病 （在老年病人中更为常见） 药物通过药物通过P450P450酶相互作用的意义酶相互作用的意义 治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响 P450P450酶的其他药物的干扰酶的其他药物的干扰 合用抑制合用抑制P450P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度酶的药物，会升高治疗药物血药浓度 导致副反应发生或增加导致副反应发生或增加 有计划地使用影响有计划地使用影响P450P450酶的药物，以期减少治疗药酶的药物，以期减少治疗药 物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应 SSRIsSSRIs与药物代谢相互作用与药物代谢相互作用 选择性选择性5-HT5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、氟再摄取抑制剂（氟西汀、氟 伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）分伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）分 别对别对P450P450酶的亚族有程度不等的抑制作用，酶的亚族有程度不等的抑制作用， 与其他精神药物合用应慎重或避免。与其他精神药物合用应慎重或避免。 SSRIsSSRIs对对去甲米帕明浓度的影响去甲米帕明浓度的影响 CYP2D6CYP2D6与药物相互作用与药物相互作用 帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制 CYP2D6，不宜与以下药物合用： 三环抗抑郁剂 抗精神病药 CYP3