药物性肝损中（孙静主任）课件

药物性肝损害的防治 中南大学湘雅二医院感染科 陈军 1 一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考 2 药物性肝病定义 定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI）， 或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏 损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病 的病人，在治疗剂量药物应用过程中某种药物后发生程度不同的 肝脏损害。 目前引起损的药物千余种，其表现与人类各种肝病的表 现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积 或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院 病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。 3 主要内容： 药物性肝损害的流行病学 肝损害的机制 临床类型和表现 药物性肝损害的诊断 药物性肝损害的治疗原则 天晴甘美在药物性肝损害治疗中的应用 4 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害 的总发生率为10%15%，暴发性肝衰竭 5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。 在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致 ，特别是扑热息痛过量，其病死率达50% 以上。 流行病 学 5 一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害 其它肝损 90 药物性肝损害 10 药物性肝损害所占比例（一般人群 ） 其它肝损 60 药物性肝损害 40 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群 ） 流行病 学 6 人口 年报药物不良反应数 美国 2. 5亿28.56 (万） 中国 13.0亿正常上限2倍 或 5 胆汁瘀积型仅有ALP正常上限2倍 或 2 混合型ALT、ALP均正常上限2倍 和 25 临床类型 29 30 急性肝炎型 临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主时 临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不 振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现 严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝 性脑病 临床表现 31 慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症 状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。 与慢性病毒性肝炎相类似，临床还可伴有发热、皮疹、 甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉 性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血 糖等肝外表现. 引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激 素制剂等。 临床表现 32 33 其他类型 肝血管病变 1、肝紫斑病 2、肝静脉血栓形成 3、肝小静脉闭塞症(VOD) 肉芽肿性肝炎 药物引起的肝肿瘤 临床表现 34 药物性肝损害的诊断 病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者） 35 临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应 36 辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 37 药物性肝损的Maria量化诊断标准 .用药与临床症状出现的时间关系 .用药至症状出现或检查异常时间 48周(再用药时4以内) 3 4以内或8周以后 1 .从停药至症状出现时间 07 3 815 0 16 -3 .停药至检查正常的时间 胆汁瘀积2个月 0 .除外其他原因 病毒性肝炎(、 和)酒精性肝炎阻塞 性黄疸其他(妊娠血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 诊断 38 .肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多 (6%) 4项以上阳性 3 23项阳性 2 1项阴性 1 无 0 .有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0 .所用药物有肝损报告 有 2 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上) -3 采用Maria量化诊断标准（Herpetology1997） 最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小， 0.05; * p 0.05,*P0.05,*P45 UL 为异常，肝损害程度参照抗癌 药药物毒性的反应分级标准。 临床应用 70 ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5 ，P 0.05 4.3 8.7 0 0 8.7 1313 临床应用 71 如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于13个 月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10 左右。 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疽迁延而发展到胆 汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。 预后 72 药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性、间接肝药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性、间接肝 毒性和特异体质性肝毒性三种；毒性和特异体质性肝毒性三种； 药物性肝损伤的发生环节有一相酶（代谢激活）、药物性肝损伤的发生环节有一相酶（代谢激活）、 二相酶（灭活解毒）、脂质过氧化、膜损伤环节；二相酶（灭活解毒）、脂质过氧化、膜损伤环节； 药物性肝损伤的治疗主要是停药、抗炎、排毒和保药物性肝损伤的治疗主要是停药、抗炎、排毒和保 肝，必要时应用