药物性肾损害_2课件

药物性肾损害 中山大学附属第一医院肾内科 杨 琼 琼 n我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良 反应（卫生部药品不良反应监测中心）。 n1988年1999年：肾实质性ARF194例中药 物相关者占29.9%； 1990年1月2001年12月：104例中37.5%与 药物因素相关（北京大学第一医院资料） 。 药物性肾 损害 认识不足, 尤其是对 中药 各种抗生 素的广泛 应用或非 合理滥用 药物 肾脏解 剖生理 特点 肾脏血流丰富 肾脏耗氧量大 肾髓质中逆流浓缩 系统的作用 肾小管细胞对多种 药物分泌和重吸收 作用 肾衰竭时药物半寿期延长 低蛋白血症血循环中游离型药 物浓度增加 肾血流量不足的影响 肾储备力不足,如在小儿或老人 发病机制 肾损害 直接 肾毒 性 免疫 炎症 反应 梗阻 性病 变 代谢 紊乱 血流动 力学影 响 药物 类类型代表药药物临临床表现现病理表现现 急性肾小 管损伤/坏 死 氨基糖甙类 抗生素、头 孢霉素（一代头孢为 主 ）、万古霉素、二性霉 素B、造影剂、顺铂 、 磺胺类等 ARF，多为非少尿型 肾小管肿胀 、空泡变性、肾小 管上皮细胞脱落、严重者可致 肾小管上皮细胞坏死 急性间质 性肾炎 半合成青霉素、头孢 霉 素、非甾体类抗炎药、 环孢 素、利福平、万古 霉素、磺胺类等。 用药后两周发生 用药后2-60日内发生 临床表现为 急性过敏 性间质 性肾炎综合征 肾间质 高度水肿,多数嗜酸性 细胞、淋巴-单核细胞浸润,也 可有浆细 胞和嗜碱性细胞浸润 。病程后期肾间质 出现纤维 化。肾小球和血管无异常病理 学改变。 IF为阴性，有时可见IgG、C3 沿肾小管基底膜呈线样 沉积。 慢性间质 性肾炎 非甾体类抗炎药、顺铂 、锂、汞、环孢 素、雷 帕霉素、他克莫司、硝 基化合物及中药木通、 马兜铃、防已、厚朴等 。 镇痛剂为 最常见。 缺乏特异性，可表现 为慢性肾功能衰竭或 肾乳头坏死。 多灶性或弥漫性肾间质纤维 化 为本病特征，病变区域肾小管 及肾小球常呈继发 性损害：肾 小管萎缩，基底膜增厚，肾间 质灶状淋巴及单核细胞浸润， 肾小球缺血性皱缩 及硬化，严 重者可致局灶或完全肾小球硬 化。 免疫荧光检查 一般阴性， 电镜检查 也无特殊发现 。 类类型代表药药物临临床表现现病理表现现 肾小球疾 病 非甾体类抗炎药等 急性肾炎综合征或肾 病综合征 ，蛋白尿、 血尿、血压升高及水 肿，少数病例呈肾病 综合征表现。 微小病变肾 病 金、汞制剂和青霉胺 等 膜性肾病 海洛因、帕米膦酸钠 等 局灶节段肾小球硬化 青霉胺、利福平等 急进性肾小肾炎 新月体肾炎 梗阻性ARF 阿昔洛韦、磺胺类、甲 氨喋呤、二甲麦角新硷 等 ARF ：突然无尿及迅 速血尿素氮升高 药物结晶阻塞肾小管或集合管 引起肾内梗阻，可在肾小管内 见到药物结晶 肾小管功 能损害 四环素、环孢 素、他克 莫司、利尿剂、链脲 霉 素等 电解质和酸碱平衡失 调，如低钾血症、高 钾血症、低钠血症、 低镁血症、肾小管性 酸中毒等 血容量严 重不足或 肾血管收 缩 非甾体类抗炎药、利尿 剂、环孢 素、造影剂等 ， 肾前性ARF 类类型代表药药物临临床表现现病理表现现 肾血管病 变 环孢 素A 血压增高和肾功能损伤 肾小动脉和毛细血管玻璃样变 性 氟脲嘧啶 、丝裂霉素 微血管病变和溶血性贫 血，酷似溶血性尿毒症 综合征。 丙基硫氧嘧啶 、肼苯 哒嗪 、别嘌呤醇、二 甲胺四环素、青霉胺 、苯妥英、异维甲酸 和甲氨喋呤等。 系统性血管炎，致坏死 性肾小球肾炎和ARF ACEI 有效肾小球滤过压 下降 ，肾局部缺血、急性小 管坏死，肾前性ARF 。 合用利尿药物或过度限 制钠盐 伴低钠血症、血 容量不足者易发 *多种类型肾损害交叉、混合存在 常见有肾损害倾向的药物分类 n抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。 n非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡 唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。 n生物制品: a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。 n抗肿瘤药: 顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。 n重金属: 汞、铅、锂、金、砷等。 n利尿剂:氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。 n抗惊厥药: 苯妥英钠、卡马西平等。 n止痛剂:吗啡、哌替啶等。 n免疫抑制剂: 环孢素、他可莫司等。 n抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。 n中草药及中药制剂 :含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、 马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。 药物性肾损害的诊断 n用药史: 种类、剂量、疗程 n全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害 ，特别是慢性DIN，比较隐袭、不典型、易忽视。 n肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结 晶尿,原因不明的水肿,原因不明的高血压等。 n实验室检查: n尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DIN早期敏感指标。 n近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等 n远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿 n肾活检 如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。 治疗原则 n停用或减量肾毒性药物。 n多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。 n针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效 。 n必要时以透析疗法挽救病人生命。 n应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗 效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧 嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎， 甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。 nACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用 预防原则 n严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多 。 n对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿 、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物 ，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时 问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆 损害。 n加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量 肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质 量浓度。 n加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广 大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。 n用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况 。 n注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。 急性过敏性间质性肾炎 The most common current drug causes of AIN include : nNSAIDs: including selective COX-2 inhibitors nPenicillins and cephalosporins : Methicillin( up to 17% treated for more than 10 days). nRifampin nSulfonamides: trimethoprim-sulfamethoxazole nfurosemide, bumetanide, thiazide-type diuretics : much less often nCiprofloxacin : a lesser degree nCimetidine (only rare cases have been described with other H-2 blockers such as ranitidine) nAllopurinol nProton pump inhibitors: omeprazole and lansoprazole nIndinavir n5-aminosalicylates，5-氨基水杨酸 (eg, mesalamine) n与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。 n用药后两周发生，也有报道在用药后2-60日内。 n全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性 粒细胞升高，血lgE升高。 n无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿 n肾小管功能损害： Fanconi 综合症、肾小管酸中毒、Normal or only mildly increased protein excretion (= 1 g/day) in most patients n重症可致急性肾衰。 临 床 和 病 理 特 点 病 理： 肾间质水肿,多数嗜酸性 细胞、淋巴-单核细胞浸润 ,也可有浆细胞和嗜碱性细 胞浸润。 病程后期肾间质出现纤维 化。 肾小球和血管无异常病 理学改变。 免疫荧光检查为阴性， 但有时可见IgG及C3沿肾 小管基底膜呈线样沉积。 drug-induced AIN HE 400drug-induced AIN PAS 250 drug-induced ATN HE 250NSAID-induced AIN HE 250 治 疗 n及时停药 n应用泼尼松及免疫抑制剂： 实验和临床资料显示 steroid and cytotoxic therapy 可能有效。无对照试验。 Prednisone ： 1 mg/kg per day or 2 mg/kg every other day. in patients with severe renal failure： Pulse intravenous methylprednisolone (1 g/day for three days). Cyclophosphamide or other immunosuppressive agent (eg, MMF) : 1. No improvement in the SCr after 2-3 wks of steroid therapy 2. CTX : 2 mg/kg per day 3. diagnosis should be confirmed by renal biopsy . 4. little documented evidence to support the efficacy of immunosuppressive agents other than corticosteroids and their use is rarely required. Duration : generally 2-3 mons, with gradual tapering being begun after the plasma creatinine concentration has returned to or near the previous baseline. Advanced chronic disease ( Marked interstitial fibrosis, tubular atrophy, and little acute inflammation ): Immunosuppressive therapy is not likely to be effective and probably should be withheld . nPlasmapheresis: prednisone and cyclophosphamide治疗的补充 指征：in the rare patient with the interstitial nephritis seems to be induced by deposition of circulating antibodies against the tubular basement membranes IF： IgG 线样沿肾小管基底膜沉积 No proof that this modality is effective in this setting. n大多患者在停用可疑药物，或使用prednisone治疗后可恢 复。 n大多在开始的68周内有所恢复。 n可能是不完全恢复，即血肌酐持续在基础值之上。 n 复习发表的文献，在随访结束时血肌酐小于1.2 和1.7 mg/dL (110 和 150 mol/L) 仅 49 % 和68% 。（it is not clear what the baseline values were） (Rossert, J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60:804. ) 预 后 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B 特 点 n约90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半 衰期为2-3h，当肾功能减退时显著延长。血液透 析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对 其清除作用较弱。 (耳毒性! ) n与剂量和疗程相关 n毒性的大小顺序：庆大霉素妥部霉素阿米卡星 奈替米星 n临床特点：用药后57日起病，710日肾毒性 最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（2-5周）； 近端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低 镁、钙、钾血症 n病理：ATN Fig : Relationship between duration of days of aminoglycoside administration and percentage of patients developing nephrotoxicity. (JASN 1993,4(1):81-90) 37 60 48 34 15 47 易感因素 n用药的剂量和持续时间 ：大剂量、较长时间（大 于10日）及重复用药 n高龄 n原已存在肾脏疾病 n原已存在肝功能不全 n合并应用其他肾毒性药物 n水、电解质紊乱： 脱水、血容量减少、低钠、 钾或低镁血症 n利尿剂尤其是襻利尿剂合用 n肥胖 防治措施 n用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量 状态及低钾血症、低镁血症。 n对高龄患者需慎用 n注意患者原有无肝、肾病变 n尽量选用肾毒性较小的抗生素。根据肾功能及血药浓度 来调节用药剂量。延长给药间期。不与有肾毒性的药物 合用。 n对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液 。ARF时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的 支持治疗，必要时予透析治疗。 n钙是一种氨基苷抗生素与生物膜结合的有效竞争抑制剂 。实验研究证实，钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性 ，保护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B 特点 n主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积 。 n无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎 ，也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。 n与药物剂量无关 n发生率1%-2% n多为可逆性 n停药可痊愈，若ARF，则需透析和短期用糖皮质激 素治疗 。 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B 特点 n主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄 n代头孢：头孢噻啶（先锋霉素）、头孢噻吩钠（先锋 霉素）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-8克 ，可致ARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。 n在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂 量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使 用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。 n肾功能不全病人使用应调整药物剂量。 n头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用 头孢菌素类。 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B 主要在肾脏排出，尿中 含量高，但尿内溶解度 低，可在尿路形成结晶 (highly insoluble in urine with a pH of 5.5 or less 阻塞性肾损害:尿路刺激症 状、肾绞痛、血尿、少尿 或无尿，严重者引起ARF 与血浆蛋白结合起半抗 原作用，引起过敏反应 或抗原抗体反应 急性间质性肾炎或 肾病综合征 G-6-PD 缺乏者溶 血性贫血 血红蛋白尿，严 重时表现为ARF Sulfonamide crystals : needle-shaped crystals, rosettes, and those resembling shocks of wheat 防治措施 n用药期间应多饮水:每天3升以上 n碱化尿液: pH 7.15, 可增加sulfadiazine溶解 度 20倍以上。 n使用易溶的磺胺药（如SMZ+TMP） n过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素 ，必要时行血液透析治疗。 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B n1971 Poole et al. 首次描述。 n1971-1995陆续地报道54 例。 n1998 De Vriese An S 等案例回顾分析（ Am J Kidney Dis1998; 31: 108115 ) n1998 Rommania Covic A et al. Rifampicin-induced acute renal failure: a series of 60 patients. Nephrol Dial Transplant1998; 13: 924929 n2001 Wang et al. 4 cases reported : acute tubular necrosis in 3 cases and acute interstitial nephritis in 1 case. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2001 Jun;40(6):370-3. n2001 1 case reported acute renal failure caused by rifampicin re-exposure with 10-year of interval. Chang Gung Med J. 2001 Nov;24(11):729-33. n2002 India Muthukumar T et al. Acute renal failure due to rifampicin: a study of 25 patients. Am J Kidney Dis. 2002,40(4):690-6 drug-free period : 10 days to 6 years 12 patients biopsy: 7 patients (58%) acute interstitial nephritis (AIN) 1 patient Crescentic glomerulonephritis 3 patients mesangial proliferation De Vriese An S 等分析法文、英文文献报道48例RFP 所致ARF： n急性肾小管坏死：37例（77%），间歇服药35例 （35/37），需透析19例。几乎都伴有溶血性贫血 或血小板减少性紫癜。 n新月体肾炎：均为连续性使用RFP。 n急性间质性肾炎： 5例（13%） n轻链蛋白尿： 4例（8%） （Rifampicin-associated acute renal failure: pathophysiology, immunologic and clinical features. Am J Kidney Dis1998; 31: 108115 ） Covic A 等分析 60 例 重服RFP致ARF n41M/19 F, age 2268 years, Iasi Dialysis Centre from 1987 to 1995 n16.6% of all ARF cases n The interval from the last RFP treatment ： 21 days 1 year. nA 0.05% incidence of postrifampin ARF in all 120 132 cases of tuberculosis treated in the same period (19871995) nClinical signs： appeared 2012 h after restarting treatment. gastrointestinal ：abdominal pain, nausea, vomiting and diarrhoea flu-like symptoms ：fever, generalized aches and pains (100%) Haematological disorders: anemia (96%), Leukocytosis(60.6%), thrombocytopenia(50%), reticulocytosis (100 000/ml ) ( 35/57 anaemic pts) ，自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总 胆红素增高，间接胆红素增高、血红蛋白尿 网织红增高、positive direct and indirect Coombs tests) was found only in 15 cases, 10 of which also had thrombocytopenia . Renal injury: 54 patients (96%) were anuric, duration of the anuric phase was on average 11.47 days. Four cases had tubulointerstitial nephritis and one tubular necrosis; no glomerular lesions were seen and IF was negative. Hepatic injury: 25% n死亡率:1.6%. RFP致ARF在30天内恢复为40%,90天内达96%. Nephrol Dial Transplant (1998) 13: 924929 机 制 n尚未明，可能与RFP相关抗体的产生有关 n文献报道， RFP治疗肺结核过程中出现抗 RFP抗体，但主要见于间歇或中断给药治 疗者。 n连续给药RFP相关抗体阳性率为2%。每周1 次给药为55%，明显高于每周2次给药（ 40%） n抗RFP相关抗体滴度高低与RFP副反应的发 生呈正相关。 诊断依据 n间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服 FRP达22年),连续给药发病率低. n服用RFP 2-3天内出现流感样症状, 胃肠道 症状 n肾损害：少尿、ARF n血液系统表现: 自身免疫性溶血、血小板减 少、贫血、DIC等 n肝损害 nRFP 抗体（+） 肾损害的临床和病理特点 n急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或中断 服药为其常见原因，但其预后好。 n新月体肾炎：均为连续性使用RFP，临床上多无 明显发热、恶心、腹泻及溶血等症状，但肾功能 进行性下降，预后差。 n急性间质性肾炎：continuous, non-interrupted mode of administration of rifampicin n轻链蛋白尿：无明显临床症状，以尿蛋白异常为 主 治疗 n立即停用RFP n按ARF处理 n对抗RFP抗体滴度高的可考虑血浆置换。 n激素和免疫抑制剂：对新月体肾炎和急性间 质性肾炎可应用。 预 后 新月体型尽管透析能改善症状，但预后仍差； 而急性肾小管坏死，肾功能多可恢复。 抗菌药物引起的肾损害 n氨基糖甙类 n青霉素类 n头孢菌素类 n磺胺类药物 n利福平 n二性霉素B n常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着AIDS 和器官移植患者 增加，应用有增加趋势。 n肾损害： n发生率：5%- 80 % n临床表现：肾功能不全； 肾小管功能损害: 远端肾小管酸中毒和肾性 尿崩症； 尿钾排泄增多,低钾血症；尿镁排泄增多,低镁血症。 n机制: 直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管 及血管内皮细胞。 n预防： n避免发生二性霉素B 肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾 毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。 n盐负荷：在使用二性霉素B 之前或过程中补足生理盐水（1 liter of isotonic over the 60 minutes ） n使用二性霉素B 其他剂型，如lipid formulations of amphotericin B或 liposome-encapsulated amphotericin B。或对一些真菌感染可选用非二 性霉素B 的其他抗真菌药。 n病程：停药后通常可恢复。但若再使用，又会发生肾功能不全。 抗病毒药物引起的肾损害 ACYCLOVIR n静脉使用500 mg/m2, 可出现肾毒性和神经毒性。 n静脉使用acyclovir 使得acyclovir快速从尿中排泄(通过肾小球滤过和小 管分泌），但尿内溶解度低。特别在没有充分水化时，可在小管形 成结晶，导致小管内阻塞，阻塞周围间质炎症。 n临床特点：在使用acyclovir 时即出现恶心、腰痛 或侧腹痛 、血尿。 尿检可发现针样acyclovir 结晶（偏振光显微镜）。非少尿急性肾功能 损害。 n治疗： n停药后4-9天肾功能可完全恢复 。 n充分水化后利尿（襻利尿剂），在使用利尿剂时要注意补足液体（ prevent volume depletion and a late slowing of flow within the tubules）。 n预防：在静脉使用 acyclovir 前充分水化 (with the urine output maintained above 75 mL/h) 和减慢药物输注时间 （ over 1 to 2 hours） 。 n口服acyclovir 耐受性好，较少肾损害。 Ganciclovir nlittle or perhaps no risk of crystal-induced acute renal failure 。 nAdjust the dose acoording to CCr CCr 80ml/min GCV 5mg/kg，q12h CCr 50-79 ml/min GCV 2.5mg/kg，q12h CCr 25-49ml/min GCV 2.5mg/kg，qd CCr 5mg/dl (440molL)，甚而需要透析。 n不可逆肾衰罕见，与原有肾脏损害有关。 RCIN发病率 n各家报道不一，0%50%,与研究设计、造 影方式、判断标准不同等有关。 n据报道，血管造影后RCIN 发生率在肾功能 正常人群中为06 % 14% ，在糖尿病 和原有肾功能不全病人中达90%. RCIN发病机理 确切机理尚未清楚，可能的机制有： n直接肾毒性 ： 临床观察和动物实验均发现，静脉注射造影剂后， 尿酶排出增加，尿钠排泄分数和尿白蛋白排泄分数均增加。电镜下 观察到近端肾小管上皮细胞空泡形成。体外肾小管细胞培养进一步 证实，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。 n肾缺血、缺氧：可由肾血流量改变、红细胞形态和携氧能力改变及 肾内血流由皮质转向髓质引起。 n肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，可和TH蛋白相互作用形成管型 ，可能造成肾小管内梗阻。在多发性骨髓瘤病人，高钙血症、尿轻 链蛋白排出增加等更易招致肾小管阻塞。大部分造影剂有促进尿酸 排泄作用，尿酸结晶曾被认为是肾小管阻塞的原因之一。 n免疫因素：有人曾在造影后发生肾功能衰竭患者血中检测出免疫球 蛋白(Ig)M 型抗造影剂抗体示可能有免疫机制介入。 RCIN危险因素(1) 由多种危险因素造成，这些因素有时并非单独存在。 n原有肾脏损害：是最主要的危险因素。 l Scr 1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR133. 6molL)造影后发生肾功能减退的危 险性为Scr正常者的29倍 l 在接受造影剂后Scr增高与原Scr水平之间存在正相关关系. n糖尿病：肾功能不全的糖尿病肾病患者 l以往认为糖尿病是RCIN的一个危险因素。 l最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后肾功能不全的发生直接与 当时肾功能损害程度有关 ： 肾功能正常的糖尿病患者发生RCIN 的机会并不多，但伴有中度肾功 能不全的糖尿病病人，RCIN发生率高达50% 。Scr397.8 molL 的 糖尿病患者在使用造影剂后几乎都发生急性肾衰。 RCIN危险因素(2) n肾灌注减少： 如充血性心力衰竭或低血容量。 禁水是作尿路造影前常规准备方法，胆道造影前常需服用 泻药、清洁灌肠及限制水分摄入，这些都可造成体内脱 水。在原有肾功能不全者，禁水非但不能使造影良好， 而且可使RCIN的发生率增加。 n大剂量造影剂：造影剂剂量过大、3天内应用2种造影剂 n多发性骨髓瘤 (with older contrast agents) ARF 60岁)、 高血压、蛋白尿、肝功能异常 、高尿酸血症、造影剂腹主动脉注射等亦被列为危险因 素。 预防 n最好的治疗RCIN的方法是预防。 n若临床许可，尽可能选用超声、MRI或不用造影剂的CT 检查，特别是高危患者。 n造影剂：尽可能使用小剂量，并防止短时间内（4872hrs ）重复使用。如：Very small amounts of contrast ( 1.5 mg/dL (132 mmol/L) 或 GFR 1.5 mg/dL (132 mol/L) 或 GFR60 mL/min . 1.73 m2，应采取以下措施： n尽可能选用超声、MRI或不用造影剂CT检查， n使用低剂量造影剂；低或等渗非离子型造影剂的使用；防止短期内 重复使用 (eg, 48 hours apart). n防止容量不足或同时使用NASIDs。 n若无扩容禁忌，推荐早造影前和后几小时使用isotonic intravenous fluids 。 nacetylcysteine, at a dose of 600 mg orally twice daily, administered the day before and the day of the procedure, based on its potential for benefit, and low toxicity and cost。 ndiuretics only in patients with volume overload. We do not recommend the prophylactic use of mannitol. nDo not recommend routine use of hemofiltration or hemodialysis 抗肿瘤药引起的肾损害 抗肿瘤药物的分类 n影响蛋白合成，干扰、破坏脱氧核糖核酸(DNA) 、核糖核酸(RNA)合成、复制的药物； n影响细胞增殖动力学的药物： n周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各 期细胞，如抗瘤抗生素类丝裂霉素、博来霉素及 环磷酰胺等。 n 周期特异性药物，仅对增殖周期中某一期有较 强作用，如长春新碱作用于分裂期(M 期)，氟尿 嘧啶(5-FU)、6-巯嘌呤(6-MP)作用于DNA 合成期 (S期) 抗肿瘤药物的肾毒性 肾功能损害和出血性膀胱炎 1 顺铂(顺氯氨铂，cisplatin，DDP)；为含铂的重金属复合物，其活性 受溶液中氧离子影响，作用机制为抑制蛋白质合成，属于周期非特异 性药物，但在DNA合成前期(G 期)最敏感，其抗瘤谱广，活性强，与 多种抗肿瘤药物有协同作用，是目前应用最广泛的金属类抗肿瘤药物 。 n毒性反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、听力损害及肾毒性。 n肾毒性主要损害肾小管，产生局灶性肾小管坏死，一般是可逆的，但 大剂量或连续用药时可产生不可逆性肾小管坏死，导致急性肾功能衰 竭。 n 肾毒性与剂量相关，并有蓄积性。 n是抗肿瘤药物中肾毒性最突出的。 n其预防措施为减少单药剂量，延长给药时间，治疗前、治疗过程中及 治疗后充分水化，静脉滴注加氧化钾的生理盐水，并利尿使尿量达每 日2 500ml以上。 2碳铂(卡铂，JM一8)：为第二代铂类化合物 n肾毒性轻微，治疗过程中无需水化及利尿 n卡铂不能取代顺铂，但肾功能不全者可先用卡铂， n主要毒副作用为骨髓抑制。 3甲氨蝶吟(amethoprerin，MIX)：为叶酸拮抗剂，是周期特异性药物 ，作用于DNA合成期，抗瘤谱广。 nMTX90% 以上由肾脏排泄 n在酸性境中可呈结晶沉积于肾小管，导致肾小管阻塞。另外，甲氨 蝶呤也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降并对小 管有直接毒性作用。 n防治措施包括：用药前开始补液，以维持尿量在150ml/h以上，给 与碱性药物使尿液碱化（pH达7.0左右），可增加甲氨蝶呤的溶解度 。大剂量使用时，肌酐清除率必须大于70ml/min1.73m2。本药 忌与水杨酸、磺胺、苯妥英钠和保泰松合用，因它们能与甲氨蝶呤 竞争结合血浆蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游离药物的浓度，使甲 氨蝶呤肾毒性增加。此药与蛋白结合率高，不易为透析清除，中 毒时宜用血液灌流抢救。 4.链脲霉素(链氮霉素，streptozotocin)：是亚硝脲类抗生素， 为天然产物，主要影响蛋白质合成，干扰胰岛B细胞代谢 ，主要用于治疗胰岛细胞癌 n主要毒性反应为肾毒性，发生率45% 65% n可引起各种肾损伤，表现为蛋白尿、范可尼综合征(糖尿 、尿酸尿、磷酸盐尿)、肾小管酸中毒、肾性尿崩症及肾 功能衰竭。肾活检可见小管一间质性肾炎、肾小球萎缩 和间质纤维化。 5丝裂霉素C(mitomycin，MMC)：通过烷化而抑制DNA合 成抗瘤谱较广。主要用于消化道肿瘤，也可作胸腹腔 内注射 n静注后迅速由血中消失，在肝内代谢失活，约35 %由尿 中排出。 n此药毒性较大，有蓄积性 n主要毒副作用为长期骨髓抑制 n延迟性肾毒性，表现为蛋白尿、镜下血尿、氯质血症、 严重高血压及溶血性尿毒症综合征。 7环磷酰胺(cycophosphamide，CTX)：是最常用的氮芥类 药物，可抑制DNA合成，为周期非特异性药物，抗瘤谱 广，毒性较氮芥低。环磷酰胺未代谢前无烷化剂活性， 必须在肝脏转化为具有活性的磷酰胺氮芥才能发挥其细 胞毒作用 。 n毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等。 n此药部分以活化型和原型从尿中排出，当大剂量用药和 尿液浓缩时可发生出血性膀胱炎，发生率为4%36%， 表现为尿频 尿痛和血尿，膀胱镜检可见膀胱内壁有出血 点和溃疡。慢性膀胱毒性作用表现为膀胱粘膜血管扩张 、充血、出血，膀胱纤维化及容量缩小，甚至出现膀胱 输尿管返流。 n防治措施包括：避免应用低张溶液和利尿剂，以免加 重低钠血症。减少药物剂量、鼓励患者多饮水，以缓 解膀胱炎症状。应用美司钠，可与环磷酰胺的活性代谢 物(磷酰氮芥及丙烯醛)发生反应，降低出血性膀胱炎的发 生率。 防治措施 n用药前详细询问有无肾脏病史并检查肾脏 功能，合理选择用药 n用药过程中定期检查肾脏大小、尿常规、 肾小球及肾小管功能，以加强对肾脏损害 的预测，防止不可逆性损害 n嘱病人多饮水或静脉补液，保持尿量在 2000/ml/d以上。 n避免使用头孢菌索族抗生素和庆大霉紊等 损害肾脏的药物。 非甾体类抗炎药物引起的肾损害 n肾毒性作用主要是通过与花生四烯酸竞争性结合前列腺素 合成途径中的关键酶环氧化酶。 n几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，约占药物性ARF的 15.6%。 n急性肾损害可能主要与药物所致的免疫异常、代谢产物的 肾毒性有关，而慢性肾损害则可能是与其抑制前列腺素（ PG）合成而导致的慢性肾缺血相关。 Clinical renal syndromes associated with NSAIDs Acute toxicity Hemodynamic acute renal failure Hypertension, edema, congestive heart failure Hyponatremia Hyperkalemia and metabolic acidosis (type 4 RTA) Acute interstitial nephritis Acute papillary necrosis Chronic toxicity Nephrotic syndrome (Minimal change, Membranous) Analgesic nephropathy (papillary sclerosis) Renal cancer HEMODYNAMICALLY-MEDIATED ACUTE RENAL FAILURE 临床特征 nNSAIDs所致的肾功能不全多出现在服药3-7天时，程度可 轻重不一，绝大部分患者停药后肾功能衰竭可以恢复。 n轻者常易被忽视。少数因肾血流量严重下降，可发生少尿 甚至无尿性急性肾衰竭。 n急性肾衰竭主要见于存在某些危险因素的病人： 肾脏有效血容量不足或肾脏灌注压降低：如严重心力衰 竭、肝硬化腹水、低血压休克、重症烧伤、恶心、呕吐和 限盐饮食、长期应用利尿剂等。 已有肾脏疾病史者如肾综、狼疮肾炎，合并应用其他肾 毒性药物或既往有肾毒性药物接触史者。 高钙血症（直接使血管收缩） 发病机制 nNSAIDs抑制环氧化酶，使前列腺素产生减少，肾前血管阻 力增加，导致肾小球滤过率下降。 n对于低循环血容量和有肾脏病变者，肾素-血管紧张素和- 肾上腺素能神经系统常呈亢进状态，此时肾脏对NSAIDs毒 性作用的敏感性增加，易致肾损害。老年患者，由于有效 肾单位的减少及血管功能稳定性较差，更容易发生NSAIDs 的肾毒性作用。 防治措施 n对具有危险因素的病人应慎用或不用非甾体类抗炎药，尤 其是对环氧化酶同功酶抑制作用较强的非甾体类抗炎药， 以免发生急性肾功能不全。 n一旦发生，及时停用；及时停药后肾功能多可完全恢复， 一般无需透析治疗。 ARF与选择性 COX-2 抑制剂 塞米昔布（ celecoxib，西乐葆）；罗非昔布（ rofecoxib，万洛）（ FDA 停用） n体外和动物实验发现 COX-2 enzyme 对肾脏的生长发育和功能维持起 重要作用。 n在观察celecoxib 和rofecoxib 治疗骨关节炎和风湿性关节炎的临床试 验并无发现肾功能的明显改变。 nNo advantage with respect to hemodynamically-mediated ARF nhemodynamic ARF from the selective COX-2 inhibitors develops mainly at risk patients，including those with volume depletion, heart failure, cirrhosis, intrinsic renal disease (eg, diabetic nephropathy), and hypercalcemia. nMore recently, cases of AIN, membranous glomerulopathy, and minimal change disease following treatment with COX-2 inhibitors have been reported nSelective COX-2 inhibitors should be avoided in patients with chronic renal insufficiency, severe heart disease, volume depletion, and/or hepatic failure 。 low-dose over-the-counter ibuprofen, perhaps sulindac nThese nonselective NSAIDs have a lower nephrotoxic potential than others. nSafe. n Their relative sparing of renal prostaglandin synthesis , the inhibition of glomerular cyclooxygenase may only be partial and transient n low-dose aspirin in elderly patients, or aspirin used in conjunction with higher doses of indomethacin (and possibly other NSAIDS), may lead to a decline in kidney function . Low-dose aspirin (40 mg per day) ACUTE INTERSTITIAL NEPHRITIS AND NEPHROTIC SYNDROME 临床特征 n血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能的障碍，部分患者 常同时合并肾病综合征或肾功能不全。 n 过敏表现 发热、皮疹、嗜酸细胞增多、嗜酸细胞尿等 典型表现多缺乏。 n危险因素包括高龄、糖尿病、高血压、合并应用利尿剂及 有应用其他种类的NSAIDs而并发小管间质性肾炎史者。 nNSAIDs所致的小管间质性肾炎需与过敏性小管间质性肾 炎相鉴别，前者有服用NSAIDs药物史，用药时间长，潜 伏期往往大于15日，且大多同时伴有肾病综合征的表现。 病理变化 n以小管和小管间质部位的改变为主，表现 为近端和远端小管有严重、局灶性空泡变 性，间质呈局灶或弥漫性、以T淋巴细胞为 主的炎细胞浸润。 n尽管临床有肾病综合征的表现，肾小球损 伤也不明显。小球的改变与微小病变型肾 病基本相似，电镜显示上皮足突广泛融合 。 发病机制 n多种因素所致 n与其它小管间质性肾损害不同的是，体液因素并未参与 发病过程。 n小管间质中浸润的淋巴细胞主要为T细胞，推测与迟发性 过敏反应有关。 nNSAIDs抑制了环氧化酶，改变了花生四烯酸的代谢，使 经脂加氧酶途径合成的多烯酸增加，并促进花生四烯酸 的旁路途径大量合成白三烯等物质。这些代谢产物均参 与了炎症反应的发生，强力趋化T细胞和嗜酸粒细胞在小 管间质的浸润及释放炎症介质。同时，淋巴因子和影响 肾小管基底膜通透性的血管渗透因子改变了肾小球基底 膜的屏障功能，诱导肾小球性蛋白尿的出现。 防治措施 n停用NSAIDs n用糖皮质激素治疗： No definitive evidence that corticosteroid therapy is beneficial in this set