细胞与银屑病关系的研究进展精品课件

Th17细胞与银屑病关系的 研究进展 扬州大学医学院 殷筱舒 冯永山 l银屑病是一种常见的具有特征性皮损的慢 性复发性炎症性皮肤病，主要侵犯皮肤和 关节。 l其病因复杂，现多认为银屑病是一种多基 因遗传背景下的免疫异常性疾病，其重要 的的病理改变是真皮内淋巴细胞浸润。 l研究表明，在银屑病皮损中可检出白细胞 介素-17（IL-17） mRNA，而非皮损处未 检出。这一结果说明银屑病患者皮损中存 在Th17细胞，并在银屑病的发病中发挥重 要作用。近年来Th17细胞在银屑病发病过 程中的作用越来越引起人们的重视。 Th17细胞的特征 l Th17细胞，这种独立于传统CD4+ T细胞 分类的新型Th细胞亚群是在对实验性自身 免疫性脑脊髓炎（EAE）和胶原诱导性关 节炎（CIA）这两个典型自身免疫性疾病 鼠模型的研究中发现的。 l由于Th17细胞与Th1/ Th2型细胞的诱导 条件、分化途径、发育途径及产生的细胞 因子均有很大差别，因而被确定为一类新 型CD4+ Th细胞亚群。 l此群细胞具有很强的促炎症作用，与多种 慢性炎症性疾病如银屑病、系统性硬化病 的发生发展有关。 Th17细胞的表达标志 l探讨Th17细胞是如何发挥促进炎症反应、 介导自身免疫、参与宿主防御等作用机制 ，首先了解Th17细胞的表面标志 lTh17细胞的表面标志主要有：IL-23R、趋 化因子受体、孤独核受体 （ROR）-t。 IL-23R lTh17细胞可选择性表达IL-23R，IL-23R是 由IL-12R1及新的细胞因子受体亚单位IL- 23R共同组成的异二聚体。 lIL-23R在Th17细胞的增殖中并不起作用。 lIL-23能够直接诱导激活的CD4+记忆性T 细胞或CD4+初始T细胞分化为Th17细胞 并产生IL-17A、IL-17F、TNF-、IL-1、IL -6、IL-21、IL-22及GM-CSF相关细胞因子 等细胞因子。 lIL-23 是Th17细胞的调节因子，对IL-17 的产生量显示了剂量依赖性上调作用。 lIL-23并非Th17细胞分化的必要条件，而 是在增强和/或稳定Th17细胞表型过程中 起重要作用。 l由此人们确定了IL-23与IL-17产生细胞与 自身免疫病进程之间的正相关关系，称之 为IL-23/Th-17细胞轴。 趋化因子受体 lTh17细胞显示出高水平表达C-X-C家族趋 化因子受体（CXCR）CXCR4及CXCR6。 而且选择性表达CCR6。 lTh17细胞克隆选择性表达CCR6。揭示了 Th17细胞是在持续性抗原活化后仍然能够 继续表达CCR6的记忆性T细胞，这对慢性 免疫性疾病如银屑病的维持可能起关键作 用。 孤独核受体 （ROR）-t l决定Th17细胞分化的关键核因子是ROR-t ，进一步研究发现，无论是体外细胞因子 诱导的Th17细胞分化还是体内Th17细胞 介导的炎症反应都需要转录因子ROR-t的 参加，从而认为ROR-t是决定Th17细胞分 化的关键核因子。 l另一种Th17细胞高表达的相关的核受体: ROR-,其促使Th17细胞分化依赖于信号 转导与转录激活因子（STAT3）并由TGF- 及IL-6诱导，作用与ROR-t相似。 l经过实验论证，无论体内还是体外ROR- 亦是决定Th17细胞分化的关键核因子。 l因此，Th17细胞分化直接接受两种特异性 转录因子ROR-与ROR-的支配。 Th17细胞的功能 lTh17细胞作为CD4+ T细胞谱系的新成员 ，是一种新型的促炎症性Th细胞亚群，在 保护机体抵御某些细胞外病原体中发挥重 要作用。 lTh17细胞特异性针对自身抗原，具有很高 的致病性，并能导致炎症的发生发展和严 重的自身免疫，还参与介导免疫调节、宿 主防御和自身免疫。 Th17细胞与银屑病的关系 lTh17细胞在银屑病皮损中的表达：银屑病现被 认为是一种T淋巴细胞引起并维持的累及皮肤及 关节的自身免疫性疾病。 l银屑病的病变是角质形成细胞通过细胞或各种 细胞因子介导免疫细胞（主要是Th1细胞和 CD8+ T细胞）而导致。 l银屑病患者皮损中IL-17mRNA及Th17细胞相关 因子IL-23p19, IL-23p40, IL-6mRNA含量显著高 于患者非皮损处; l同时这些患者非皮损皮肤中这些细胞因子的 mRNA含量显著高于正常受试者皮肤组织。 l推测正常皮肤组织中可能存在一定数量的Th17细胞，维 持免疫防御功能，调节免疫反应，但异常的免疫调节会 导致相应的临床皮肤病变， l银屑病。虽然其发病机制尚未完全清楚，但目前认为 Th17细胞被异常活化并释放大量细胞因子作用于角质形 成细胞及其他亚型Th细胞，使其增生分泌炎症因子，同 时表达某些趋化因子。这些细胞因子相互作用形成持久 性炎症，最终演变为皮肤的慢性炎症损害。 lIL-23是Th17细胞产生的重要细胞因子；IL-6是Th17细 胞分泌的炎性介质，IL-6又能剂量依赖性促进IL-17的分 泌 ,这种正反馈作用可能参与银屑病等慢性炎症性疾病 的恶化。 Th17细胞在银屑病发病机制 中的可能作用 IL-23/Th 17细胞轴 l ROR-t ,STAT （信号转导与转录激活因 子）等细胞内信号与TGF-1等细胞外细胞 因子共同作用，能够诱导Th17细胞表达IL -23R。而IL-23R的表达又能够迅速引起 Th17细胞对由角质形成细胞及树突细胞等 细胞分泌的IL-23的反应，从而使活化的 Th17细胞存活并增殖。 lLee等11用免疫组织化学的方法发现： p19和p40蛋白在银屑病患者表皮树突细胞 和角质形成细胞内高表达，而且在进行有 效地临床治疗后IL-23的水平明显下降， 这为IL-23过度产生与银屑病活动期密切 相关提供了直接证据。 l大量产生的IL-23与Th17细胞表达的IL- 23R结合以维持Th17细胞存活并大量增殖 同时产生分泌促炎症细胞因子。 lIL-17A具有多重效应，主要作用是募集、 活化中性粒细胞，并能够直接抑制炎症组 织内中性粒细胞的凋亡； lIL-17A与TNF-协同作用引起IL-6、TNF- 、IL-1的释放而增强炎症反应； l此外，IL-17A能够直接活化角质形成细胞 使其表达GM-CSF、IL-6及多种细胞因子和 黏附分子。 IL-22 l作为Th17细胞分泌的细胞因子之一，IL- 22无论在体外体内都能诱导角质形成细胞 增生过度并产生抗菌肽类，这也可以解释 为什么银屑病患者皮损极少发生细菌或病 毒感染； lIL-22作为关键性下游介质，与IL-23诱导 的银屑病样皮肤炎症具有直接关系。 lIL-22在银屑病的发病机制中发挥的作用 高于IL-17A。 IL-21 lIL-21是最近被确认为Th17细胞产生的细 胞因子。 lIL-6和IL-21共同驱使Th17细胞表达IL-23R 及特异性转录因子ROR-t。 l现在对IL-21与银屑病的发病机制关系的 研究仍是空白，这也提示IL-21有可能是 银屑病或其他Th17细胞参与的自身免疫性 疾病发病的潜在因素。 Th17与Th 1细胞的协同作用 l有研究显示IFN-（Th1 细胞分化的关键 分子）能够通过活化STAT1（信号转导与 转录激活因子1）而诱导T-bet的表达和 Th1细胞的产生，同时抑制IL-17的分泌。 lTh17细胞不能通过外源性表达IL-17抑制 Th1细胞的分化。 l最近实验表明：Th17与Th1细胞在诱导和 维持银屑病发病过程中起协同作用。 l研究还发现银屑病患者表皮树突细胞能够 诱导出一群同时分泌IL-17和IFN-的活化 的T细胞。 l因此有人认为银屑病是一种Th17/Th 1细 胞混合性疾病，并推测这些被诱导出的IL- 17（+）IFN-（+）细胞可能是银屑病发 生的病因。 结语 lIL-23/Th17细胞轴在银屑病的发病机制中起到 关键作用，而最新的研究表明银屑病是一种 Th17细胞介导由IL-23作为驱动因素的免疫性皮 肤病。 l因此可以推测，用抑制IL-23产生的方法可以阻 断Th17细胞的异常增生，从而达到治疗银屑病 的目的。 l实际上，针对IL-23 p40亚单位的单克隆抗体应 用于银屑病患者，已经取得显著的临床疗效。 l多数科学家认为，该单抗治疗银屑病有效 的主要机制在于抑制了IL-23的生物活性 。据此，如果能够研发一种特异抑制IL- 23，即针对p19的单克隆抗体，将会为改 善银屑病症状，解除患者的病痛做出更大 的贡献。 l除此以外，未来治疗银屑病的潜在靶点还 包括IL-23R、IL-22及STAT3（信号转导与 转录激活因子3）等。 l虽然有了上述了解，但Th17细胞在银屑病 患者中分化发育、存活、扩增及功能增强 的具体机制尚有待进一步的研究。 l目前所获得的大部分数据来源于动物实验 ，还需临床实践来验证。 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