老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血课件

老年性贫血与老年性贫血与 慢性病贫血和营养不良性贫血慢性病贫血和营养不良性贫血 广州市第一人民医院老年科广州市第一人民医院老年科 血液肿瘤病区血液肿瘤病区 朱志刚朱志刚 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 ACD发病机制 ACD治疗原则 ACD诊断 老年性贫血 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 1 慢性病贫血发病机制 2 慢性病贫血诊断 3 慢性病贫血的治疗 4 老年性贫血诊断标准老年性贫血诊断标准 围术期贫血的诊断及分级围术期贫血的诊断及分级 贫血分级我国标准 Hb（g/dl ） WHO标准 Hb（g/dl ） 0级（正常）正常值*11 1级（轻度贫血）9.1正常值*9.510.9 2级（中度贫血）6.19.08.09.4 3级（重度贫血）3.16.06.57.9 4级（极重度贫血）3.06.5 贫血诊断标准我国标准WHO标准 成年男性Hb12g/dlHb13g/dl 成年女性Hb11g/dlHb12g/dl 正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl 推荐采用WHO标准1 1 Public Health Nutr 2009;12:444454. 老年性贫血诊断标准老年性贫血诊断标准 老年性贫血流行病学老年性贫血流行病学 老年性贫血病因学 常见因素常见因素 不明原因不明原因 非常见因素非常见因素 1.IDA 2.叶酸缺乏性贫血 3.其他原因所致的 贫血( 包括遗传性 疾病) 1.骨髓造血组织萎缩; 2.红系爆式形成单位和红系集落 形成单位随年龄增长； 3.RBC生成储备能力下降； 4.RBC生成调节异常； 5.体内 水平升高； 6.骨髓造血微环境异常； 7.RBC中ATP、2,3-DPG水平较低。 1.慢性病贫血 2.维生素 B12 缺乏性贫血 3.MDS 病例来源：徐州医学院附三院血病例来源：徐州医学院附三院血 液科液科2004.8-2010.32004.8-2010.3收治的老年收治的老年 贫血患者。年龄：贫血患者。年龄：60-9360-93岁。岁。 老年人贫血诊断标准：老年人贫血诊断标准： RBC3.510e12/L,HGB110g/L,RBC3.510e12/L,HGB110g/L, HCTO.35HCTO.35。 外周血象单纯贫血者为外周血象单纯贫血者为3434例例, ,合合 并二系改变者为并二系改变者为4848例例, ,三系改变三系改变 者为者为2626例。例。108108例患者中例患者中9797例进例进 行骨髓检查，行骨髓检查，1111例拒绝。例拒绝。 108108例老年贫血患者中，按贫血例老年贫血患者中，按贫血 程度，轻度程度，轻度35.235.2，中度，中度46.346.3 ，重度，重度15.715.7，极重度，极重度2.82.8。 按细胞形态，大细胞性按细胞形态，大细胞性20203 3 ；正细胞性；正细胞性3838O O；小细胞性；小细胞性 41417 7。 国际遗传学知名杂志Human Molecular Genetics 2012年 发表了中科院营养所王福俤研究 组与中国疾病预防控制中心营养 与食品安全所张坚研究组合作， 对中国中老年妇女缺铁性贫血风 险基因位点的研究成果。 在国际上首次分析了缺铁性贫血的 易感基因。根据该研究人群具有地 区和民族代表性特点，推测TMPRSS6 基因也可能是其他人种包括白人的 缺铁性贫血的易感基因。 该研究还发现超出三分之一的血红蛋白 水平正常的中国农村中老年妇女患有铁 缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以 及改善居民铁营养状况的紧迫性。 缺铁性贫血的易感基因 结 果 讨 论 Title 研究对象 以2139名陕西、 江苏及广西壮族自 治区（壮族）三地 中老年贫血妇女为 研究对象，分析了 参与铁代谢的多个 蛋白的基因多态性 与血液铁代谢指标 及缺铁性贫血的相 关性。 发现转铁蛋白（TF）、 转铁蛋白受体2（TRF2） 和TMPRSS6基因多态 性与人体血液铁代谢指 标存在显著关联，但是 只有TMPRSS6基因多 态性位点与我国汉族和 壮族中老年妇女缺铁性 贫血存在显著关联(OR值 分别为1.87和1.56)。 TMPRSS6基因编码的膜 结合丝氨酸蛋白酶 matriptase-2影响激素 Hepcidin的表达和分泌； Hepcidin是调控小肠上皮 细胞铁泵蛋白Fpn1（俗称 铁泵）吸收铁离子的关键 分子。推测，TMPRSS6 基因多态性位点可能是通 过降低小肠铁吸收，从而 增加人体患铁缺乏或缺铁 性贫血的风险。 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 ACD发病机制 ACD治疗原则 ACD诊断 老年性贫血 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 老年性贫血 1 慢性病贫血发病机制 2 慢性病贫血诊断 3 慢性病贫血的治疗 4 慢性病贫血慢性病贫血 (anemia of chronic disease(anemia of chronic disease，ACD)ACD) 特 征 机 制 定 义 ACD临床发病率高， 铁代谢特征为血清铁 (SI)和总铁结合力 (TIBC)均降低，转铁 蛋白饱和度（TS）正 常或降低，血清铁蛋 白(SF)增高，故早年 曾被称为“铁再利用 障碍性贫血” ACD发病机制目前 还未完全阐明，有 报道认为与炎性细 胞因子有关，又称 为“炎性因子介导 的贫血”。 ACD是一组由慢性感 染、炎症、肿瘤和创 伤等导致机体铁代谢 紊乱所致贫血，临床 表现为轻中度贫皿 ，早期多为正细胞正 色素贫血，后期可为 小细胞低色素贫血。 ACDACD发病机制发病机制 1 低铁血症的产 生及红系祖细 胞铁利用受限 2 细胞因子对红 系祖细胞增殖 和分化的抑制 3 EPO产生不足 和生物学活性 降低 发病机制（一）发病机制（一） Hepcidin不依赖 的途径：炎性细 胞因子通过增加 单核巨噬细胞 铁积聚和贮存在 ACD病理生理中 也起一定作用。 Hepcidin在此过程中 起关键作用: IL-6、 LPS 刺激Hepcidin 分泌，铁自肠道吸 收减少及巨噬细胞 铁释放减少。 最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素 (hepcidin )和低铁血症(血清铁降低)，其发生是急性相蛋 白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延 长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为 典型的ACD。 HepcidinHepcidin最初于最初于20002000年由年由KrauseKrause等从血浆的超滤液内分离获得，而后等从血浆的超滤液内分离获得，而后ParkPark等再次从人的尿等再次从人的尿 液中分离到该多肽。液中分离到该多肽。 人人hepcidinhepcidin基因位于基因位于19q1319q131 1，含有，含有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子，在其上个内含子，在其上 游有游有USF2USF2调控调控hepcidinhepcidin基因表达。基因表达。HepcidinHepcidin基因首先编码一个含基因首先编码一个含8484个氨基酸的前体蛋白个氨基酸的前体蛋白， 在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有6464个氨基酸的个氨基酸的pro-hepcidinpro-hepcidin进入内质网，然后进入内质网，然后 在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含2525个氨基酸的成熟的个氨基酸的成熟的hepcidinhepcidin。 HepcidinHepcidin的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。 Hepcidin的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。 炎性反应调节hepeidin的表达通过1L-1和IL-6介导。IL-6是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎 性刺激情况下，IL-6释放并与其受体结合形成复合物，导致JAKs kinases活化、再活化蛋白，主要 是STAT3。STAT3移位进入细胞并调节hepcidin的转录。 hepcidin对血清铁浓度有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进 入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表达，导 致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。 发病机制（二、三） ACDACD的发病机制包括红细胞寿的发病机制包括红细胞寿 命缩短、幼红细胞铁利用障碍和命缩短、幼红细胞铁利用障碍和 骨髓对骨髓对EPOEPO反应性降低。反应性降低。 ACDACD患者骨髓对患者骨髓对EPOEPO反应性降反应性降 低，或者代偿性生成程度相对低低，或者代偿性生成程度相对低 于贫血程度，影响了骨髓红系代于贫血程度，影响了骨髓红系代 偿性造血能力。偿性造血能力。在慢性炎症或感在慢性炎症或感 染的情况下，各种致炎性细胞因染的情况下，各种致炎性细胞因 子增强单核子增强单核- -巨噬细胞系统的活巨噬细胞系统的活 性，不仅导致红细胞破坏增加和性，不仅导致红细胞破坏增加和 寿命缩短，并可能寿命缩短，并可能直接或间接抑直接或间接抑 制制EPOEPO产生，降低幼红细胞对产生，降低幼红细胞对 EPOEPO的反应性，使的反应性，使EPOEPO水平相对水平相对 不足不足( (相对性抵抗相对性抵抗) )。 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 ACD发病机制 ACD治疗原则 ACD诊断 老年性贫血 ACD诊断 1.有引起ACD的原发疾病 （慢性感染、慢性炎症反 应、肿瘤等疾病）； 2.临床表现为进展缓慢的轻 度、中度贫血； 3.正细胞性贫血或小细胞低 色素性贫血； 4.具有典型铁生化改变； 5.排除原发疾病本身引起的 失血及肿瘤浸润骨髓引起 的贫血。 ACD铁代谢特征： 低铁血症突出，血清铁 (SI)、总铁结合力(TIBC） ，转铁蛋白饱和度（TS）正 常或降低，血清铁蛋白（SF） ，骨髓铁染色细胞外铁及 单核巨噬细胞内储存铁，但 细胞内铁（铁粒幼红细胞） 。血清可溶性转铁蛋白受体 （sTfR） 。 血清EPO水平，血Hepcidin 水平，IL-1、IL-6、TNF- 、IFN水平 。 ACD鉴别诊断 血清转铁蛋白受体（sTfR）-铁蛋白指数（sTfR-F index ，sTfR/log ferritin ratio）对于IDA和ACD 的鉴别可能 具有一定的意义。 老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血 ACD发病机制 ACD治疗原则 ACD诊断 老年性贫血 治疗引起ACD的基础疾病 rhEPO治疗 补充铁剂 重组人可溶性血幼素(hemojuvelin) ACDACD治疗治疗 原则原则 针对hepcidin信号转导途径的靶向治疗 针对针对hepcidinhepcidin信号转导途径的靶向治疗信号转导途径的靶向治疗 hepcidin拮抗剂hepcidin拮抗剂hepcidin拮抗剂 hepcidin拮抗剂(如单 克隆抗体)可增加肠道 铁吸收，促进巨噬细 胞铁释放，对于铁缺 乏症的ACD防治具有 重要应用前景。 血幼素（hemojuvelin, HJV)及其受体骨形成 蛋白(BMP)是hepcidin 上游重要的调节分子 ，通过肝细胞Smad 4 信号传递途径影响 hepcidin表达水平。 给予重组可溶性HJV 可减少Hepecidin分泌 ，增加SI水平，减少 脾脏铁潴留，因而可 有效治疗ACD。 针对针对hepcidinhepcidin信号转导途径的靶向治疗信号转导途径的靶向治疗 GATA特异性抑制剂IL-6特异性抑制剂GATA特异性抑制剂 Nakano等给予IL-1和TNF 诱导ACD小鼠模型口服 GATA特异性抑制剂（ GATA转录因子与EPO基 因启动子GATA结合可抑 制EPO表达）。 结果：ACD小鼠血红 蛋白水平恢复正常， 贫血症状显著改善。 因此，GATA特异性 抑制剂对ACD的治疗 有着更广泛的前景。 有学者基于组胺可显著刺激 IL-6表达，建议采用特异性 组胺H1受体拮抗剂抑制IL-6表 达和降低hepcidin水平治疗 ACD。特异性IL-6单抗治疗自 身免疫性疾病的研究正在不 断进展，或许对ACD的预防和 治疗将有新的突破。 EPOEPO是红细胞生成必需的细胞因子是红细胞生成必需的细胞因子 干细胞定向祖细胞核糖体合成血红蛋白积累脱核 成血细胞、 原血细胞 原成红细胞早幼红细胞晚幼红细胞幼红细胞 网织红细胞红细胞 从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要 2-3天，整个过程需要7天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生 成的各个阶段。 Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368. EPO 重组人红细胞生成素（重组人红细胞生成素（rhEPOrhEPO）治疗）治疗 疗疗 效效剂剂 量量 研究发现，注射EPO 可降低小鼠肝脏 hepcidin基因表达，所 以EPO不仅是红细胞 生成的刺激因子，而 且是hepcidin的特异性 的抑制剂。 若反应良好，则 23周sTfR明显上 升，可作为预测 疗效指标。 双重作用机制 初始剂量为rhEPO 100u/Kg,皮下注射， 每周三次；连续使用 810周若无效、可将 剂量增加至150u/Kg 补补 充充 铁铁 剂剂 ACD时虽有显著的低铁血症和小细胞低 色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在 用EPO治疗ACD过程中，会出现SF下降 和缺乏，当SF 100 g/L时，可补充口 服铁剂。若ACD合并缺铁，则在EPO治 疗同时可适当补充口服铁剂。 营养不良性贫血营养不良性贫血 缺铁性贫血概论 1 缺铁性贫血的诊断流程 2 巨幼细胞性贫血概论 3 巨幼细胞性贫血的诊断流程 4 缺缺铁铁铁铁性性贫贫贫贫血血 n n 缺铁性贫血缺铁性贫血(iron deficiency anemia, IDA)(iron deficiency anemia, IDA)是由于体内是由于体内 缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当 机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（IDID） ，继之红细胞内铁缺乏（，继之红细胞内铁缺乏（IDEIDE），最终引起缺铁性贫血（），最终引起缺铁性贫血（ IDAIDA）。）。IDAIDA是铁缺乏症（包括是铁缺乏症（包括IDID，IDEIDE和和IDAIDA）的最终阶段）的最终阶段 。 n n 这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁 ，血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫。典型病例贫 血是属于血是属于小细胞低色素型小细胞低色素型。 1 1、研究、研究现现现现状状 n n 1.11.1老年老年IDAIDA的患病率的患病率 n n IDAIDA在老年人非常常见，根据在老年人非常常见，根据WHO2008WHO2008年的资料，年的资料，IDAIDA在全球范围在全球范围 内影响着大概内影响着大概十亿人十亿人，根据，根据NHANES IIINHANES III结果，在结果，在大于大于6565岁岁的人的人 群中，群中，男性男性有有11%11%，女性有，女性有10.2%10.2%患有贫血，而在大于患有贫血，而在大于8080岁的人岁的人 群中，贫血患病率上升到群中，贫血患病率上升到26.1%26.1%和和20.1%20.1%，其中，其中IDAIDA约占老年性贫约占老年性贫 血的六分之一。血的六分之一。 n n 而英国一项纳入而英国一项纳入38163816名居民（平均年龄名居民（平均年龄65.465.4岁）的调查研究男岁）的调查研究男 女平均贫血患病率为女平均贫血患病率为5.2%5.2%。根据。根据中国居民营养与健康状况调中国居民营养与健康状况调 查查20022002，我国我国6060岁以上岁以上老年人贫血患病率为老年人贫血患病率为29.1%29.1%，其中，其中IDAIDA 约占约占一半一半。 1.2 1.2 老年老年IDAIDA的病因的病因 n n 老年老年IDAIDA的病因主要分为的病因主要分为摄入不足摄入不足和和慢性丢失慢性丢失两方面，经常两方面，经常 与与慢性消化道疾病慢性消化道疾病有关，慢性丢失最常见的是原因是有关，慢性丢失最常见的是原因是上消上消 化道和下消化道慢性失血化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性溃疡，如食管炎、胃炎、消化性溃疡 、结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。、结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。 n n 这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人 因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时，消化道因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时，消化道 溃疡或出血明显增高。溃疡或出血明显增高。 1.2 1.2 老年老年IDAIDA的病因的病因 n n 摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是幽门螺杆菌幽门螺杆菌（ Helicobater pyloriHelicobater pylori，HPHP）感染性胃炎和萎缩性胃炎。）感染性胃炎和萎缩性胃炎。 n n HPHP感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的IDAIDA关系密切关系密切,HP,HP感感 染是染是IDAIDA的一个危险因素。的一个危险因素。 n n 一个纳入一个纳入220220名超过名超过6565岁澳洲男女的研究发现，岁澳洲男女的研究发现，HPHP感染与否不影感染与否不影 响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的HPHP感染女性患者中，血感染女性患者中，血 清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为HPHP感染感染 和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。另外营养不良也是老年另外营养不良也是老年 IDAIDA的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。 1.3 1.3 铁调铁调铁调铁调 素在素在铁稳态铁稳态铁稳态铁稳态 中起关中起关键键键键作用作用 n n 铁稳态铁稳态（iron homeostaisisiron homeostaisis）是指人体存在严格的铁代谢调节）是指人体存在严格的铁代谢调节 机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须 严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠 铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。 n n 食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞 肠腔侧膜的肠腔侧膜的十二指肠细胞色素十二指肠细胞色素b b（DcytbDcytb）将食物中的自由三价铁将食物中的自由三价铁 还原成二价铁，然后还原成二价铁，然后二价金属离子转运蛋白二价金属离子转运蛋白1 1（DMT1DMT1）介导二价介导二价 铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞 基底膜附近，然后被基底膜上的基底膜附近，然后被基底膜上的膜铁转运蛋白（膜铁转运蛋白（ferroportinferroportin， FPFP）转运入血液，然后与血液中的转运入血液，然后与血液中的转铁蛋白（转铁蛋白（transferrintransferrin，TfTf ）结合被转运到目标器官中利用或者存储。结合被转运到目标器官中利用或者存储。 n n 由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限 制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主 要由要由铁调素（铁调素（hepcidinhepcidin）来调控。来调控。hepcidinhepcidin是一种是一种20012001年被发年被发 现的由肝细胞分泌的激素，由现的由肝细胞分泌的激素，由2525个氨基酸组成的，在铁稳态中个氨基酸组成的，在铁稳态中 起起负性调节作用负性调节作用。 n n 当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌hepcidinhepcidin增加，增加， hepcidinhepcidin与肠上皮基底膜上的与肠上皮基底膜上的FPFP结合而引起结合而引起FPFP内移和降解，从内移和降解，从 而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离 引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时 ，hepcidinhepcidin被抑制分泌，铁顺利通过被抑制分泌，铁顺利通过FPFP入血，从而提高血清铁入血，从而提高血清铁 浓度（如图浓度（如图1 1所示）。所示）。 1.4 1.4 铁调铁调铁调铁调 素的素的调调调调控控 n n 1.4.1 1.4.1 铁调素升高的调节铁调素升高的调节 n n 在肝细胞中在肝细胞中HepcidinHepcidin的表达需要通过的表达需要通过骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白（BMPsBMPs），）， BMPsBMPs是是SMADSMAD通路的重要调节因子。通路的重要调节因子。BMP6BMP6已经被证明是铁相关的最已经被证明是铁相关的最 敏感的骨形态发生蛋白，敏感的骨形态发生蛋白，BMP6BMP6与肝细胞表面的与肝细胞表面的BMPBMP受体相结合，受体相结合， 以激活受体激酶同时使胞质蛋白以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8SMAD1/5/8磷酸化，这些磷酸化磷酸化，这些磷酸化 的胞质蛋白与的胞质蛋白与SMAD4 SMAD4 形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因 转录转录HepcidinHepcidin。 n n 当机体发生炎症时，当机体发生炎症时，IL-6IL-6、IL-1IL-1、其他细胞因子及脂多糖、其他细胞因子及脂多糖可通可通 过过JAK2/STAT3JAK2/STAT3信号通路激活信号通路激活Hepcidin Hepcidin 的表达，此调节需要的表达，此调节需要BMP-BMP- SMADSMAD信号途径的完整性。信号途径的完整性。 1.4.2 1.4.2 铁调铁调铁调铁调 素下降的素下降的调节调节调节调节 n n 在在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时时HepcidinHepcidin表达下调，表达下调， HepcidinHepcidin主要的抑制剂为主要的抑制剂为蛋白裂解酶蛋白裂解酶2 2（Matriptase-2Matriptase-2），）， 它由跨膜丝氨酸蛋白酶它由跨膜丝氨酸蛋白酶6 6（TMPRSS6TMPRSS6）基因）基因编码。编码。 n n 低氧或铁缺乏时，低氧或铁缺乏时，TMPRSS6TMPRSS6的表达增加，的表达增加，Matriptase-2Matriptase-2增加增加 ，通过水解膜受体，通过水解膜受体hemojuvelinhemojuvelin（HJVHJV），影响），影响BMP/SMADBMP/SMAD信信 号通路的传到，最终下调号通路的传到，最终下调HepcidinHepcidin（见图（见图2 2）。另外，低氧）。另外，低氧 时产生的缺氧诱导因子（时产生的缺氧诱导因子（HIF-1HIF-1）对于）对于HepcidinHepcidin的调节目的调节目 前机制还未明确。前机制还未明确。 1.4.2 1.4.2 铁调铁调铁调铁调 素下降的素下降的调节调节调节调节 n n 由红细胞释放产生的生长分化因子由红细胞释放产生的生长分化因子1515（Growth Growth differentitation factor GDF15differentitation factor GDF15）和原肠胚形成扭曲的同）和原肠胚形成扭曲的同 源蛋白源蛋白1 1（TWGS1TWGS1）被证实可以抑制）被证实可以抑制HepcidinHepcidin的产生，尤其在的产生，尤其在 地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。 n n 最新研究表明，可溶性的最新研究表明，可溶性的TFR1TFR1和和TFR2TFR2在理论上能抑制在理论上能抑制 HepcidinHepcidin的表达，但实验证明缺乏。的表达，但实验证明缺乏。 1.5 1.5 铁调铁调铁调铁调 素在素在诊诊诊诊断老年断老年IDAIDA中的作用中的作用 n n 老年人中慢性病贫血（老年人中慢性病贫血（anemia of chronic diseaseanemia of chronic disease，ACDACD ）有时会表现为小细胞低色素贫血，与）有时会表现为小细胞低色素贫血，与IDAIDA很难鉴别，也可很难鉴别，也可 同一患者同时存在同一患者同时存在ACDACD合并合并IDAIDA。 n n 铁调素铁调素因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫 血患者的发病中起到重要作用，且有与血患者的发病中起到重要作用，且有与IDAIDA不同的变化，所不同的变化，所 以铁调素在老年以铁调素在老年IDAIDA的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中起的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中起 重要的作用。重要的作用。 1.5 1.5 铁调铁调铁调铁调 素在素在诊诊诊诊断老年断老年IDAIDA中的作用中的作用 n n PasrichaPasricha等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明，等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明， HepcidinHepcidin18ug/L18ug/L时，在诊断时，在诊断IDAIDA中具有最高的敏感性和特异性中具有最高的敏感性和特异性 。 n n 汪文娟等发现汪文娟等发现HepcidinHepcidin临界值取临界值取93.31ug/L93.31ug/L时时，诊断老年，诊断老年IDAIDA敏感敏感 性为性为8888，特异性为，特异性为8989；当当HepcidinHepcidin临界值取临界值取130.05ug/L130.05ug/L时，时， 诊断诊断ACDACD敏感性为敏感性为7272，特异性为，特异性为9696，血清血清HepcidinHepcidin水平的检水平的检 测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。 n n ACDACD患者体内产生大量的白细胞介素，而白细胞介素介导肝患者体内产生大量的白细胞介素，而白细胞介素介导肝 脏细胞产生脏细胞产生HepcidinHepcidin增加，相反，增加，相反，IDAIDA患者因循环铁减少表现为患者因循环铁减少表现为 HepcidinHepcidin降低，以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。降低，以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。 2 2、疾病、疾病筛查标筛查标筛查标筛查标 准及方法准及方法 n n 本次老年本次老年IDAIDA的诊断标准为的诊断标准为: : n n （1 1）小细胞低色素性贫血：男性）小细胞低色素性贫血：男性120g/L120g/L，女性，女性110g/L110g/L ，孕妇，孕妇HbHb100g/L100g/L；MCVMCV80fl80fl，MCHMCH27pg27pg，MCHCMCHC0.320.32。 n n （2 2）血清铁蛋白）血清铁蛋白12ug/L12ug/L，血清铁，血清铁50ug/L50ug/L（8.95umol/L8.95umol/L ），转铁蛋白饱和度），转铁蛋白饱和度15%15%，红细胞游离原卟啉（，红细胞游离原卟啉（FEPFEP） 50ug/dl50ug/dl。 3 3、诊诊诊诊治流程（包括社区部分）治流程（包括社区部分） 4 4、具体研究内容、具体研究内容 n n 、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红 蛋白水平。蛋白水平。 n n 、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和 铁代谢指标水平（如铁代谢指标水平（如MCVMCV、MCHMCH、MCHCMCHC、血清铁、血清铁蛋白、转、血清铁、血清铁蛋白、转 铁蛋白饱和度）。铁蛋白饱和度）。 n n 、通过大样本检测了解老年、通过大样本检测了解老年IDAIDA和其他原因贫血（和其他原因贫血（ACDACD等）的血等）的血 清清HepcidinHepcidin水平，了解其在水平，了解其在IDAIDA中的诊断意义及其在鉴别中的诊断意义及其在鉴别IDAIDA与与 ACDACD中的作用。中的作用。 n n 、在老年、在老年IDAIDA患者中检测患者中检测IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平，检测水平，检测TMPRSS6TMPRSS6基因突基因突 变水平，了解变水平，了解HepcidinHepcidin的调节机制。的调节机制。 5 5、创创创创新点新点 n n 、目前国内还缺乏大规模检测老年、目前国内还缺乏大规模检测老年IDAIDA或其他原因贫血的血或其他原因贫血的血 清清HepcidinHepcidin水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清 HepcidinHepcidin水平在老年水平在老年IDAIDA的诊断作用及其在鉴别的诊断作用及其在鉴别IDAIDA与与ACDACD中的中的 作用，本研究可弥补以上空白。作用，本研究可弥补以上空白。 n n 、目前国内缺乏大规模检测老年、目前国内缺乏大规模检测老年IDAIDA中中IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平和水平和 TMPRSS6TMPRSS6基因突变水平。基因突变水平。 6 6、应应应应用前景用前景 n n 、通过大样本数据可明确、通过大样本数据可明确HepcidinHepcidin在在IDAIDA中的诊断意义中的诊断意义 及其在鉴别及其在鉴别IDAIDA与与ACDACD中的作用，为临床提供一种诊断中的作用，为临床提供一种诊断IDAIDA 的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标， 由于老年由于老年IDAIDA病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。 n n 、通过大样本研究老年、通过大样本研究老年IDAIDA中中IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平和水平和TMPRSS6TMPRSS6 基因突变水平，可进一步阐明基因突变水平，可进一步阐明HepcidinHepcidin的调节机制，为以的调节机制，为以 后干预其水平提供重要实验依据。后干预其水平提供重要实验依据。 参考文献参考文献 n n 1 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:221 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:22 -8-8。 n n 2 Guralnik J.M2 Guralnik J.M，Eisenstaedt R.SEisenstaedt R.S，Ferrucci LFerrucci L，et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States:evidence for a high rate of unexplained anemiaJ.BloodUnited States:evidence for a high rate of unexplained anemiaJ.Blood，104, 2263104, 2263 2268.2268. n n 3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin 3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin eraJ.Front Pharmacol,2014,5:83eraJ.Front Pharmacol,2014,5:83 n n 4 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms 4 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Geriatr Soc,2009,57(5):948-9.in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Geriatr Soc,2009,57(5):948-9. n n 5 5 杨晓杨晓 光，翟光，翟凤凤英英. .中国居民中国居民营营养与健康状况养与健康状况调查报调查报 告之三：告之三：20022002居民体居民体质质与与营营养状况养状况M.M.北京：人民北京：人民卫卫生出版社，生出版社， 2006:58.2006:58. n n 6. Eisenstaedt R,Penninx BW,Woodman RC.anemia in the elderly: current understanding and emerging 6. Eisenstaedt R,Penninx BW,Woodman RC.anemia in the elderly: current understanding and emerging conceptsJ.Blood Rev,2006,20(4):213-26.conceptsJ.Blood Rev,2006,20(4):213-26. n n 7 Nuhon S,Lahmek P,Massard J et al.Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron 7 Nuhon S,Lahmek P,Massard J et al.Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia: a reliable association?J.Helicobacter,2003,8(6):573-577.deficiency anemia: a reliable association?J.Helicobacter,2003,8(6):573-577. n n 8 Yokota S,Toita N,Yamamoto S et al.Positive relationship between a polymorphism in Helicobacter pylori 8 Yokota S,Toita N,Yamamoto S et al.Positive relationship between a polymorphism in Helicobacter pylori neutrophil-activating protein a gene and iron-deficiency anemiaJ.Helicobacter,2013,18(2):112-6neutrophil-activating protein a gene and iron-deficiency anemiaJ.Helicobacter,2013,18(2):112-6 n n 9 Kaffes A,Cullen J,Mitchell H et al.effect of helicobacter pylori infection and low-dose aspirin use on iron stores 9 Kaffes A,Cullen J,Mitchell H et al.effect of helicobacter pylori infection and low-dose aspirin use on iron stores in the elderlyJ.J Gastroenterol Hepatol,2003,18(9):1024-8in the elderlyJ.J Gastroenterol Hepatol,2003,18(9):1024-8 n n 10. Crichton R.Iron Metabolism: From Molecular Mechanisms to Clinical Consequences. 3rd ed. West Sussex, 10. Crichton R.Iron Metabolism: From Molecular Mechanisms to Clinical Consequences. 3rd ed. West Sussex, UK: John Wiley and Sons, 2009;17UK: John Wiley and Sons, 2009;17 56:14156:141 325.325. n n 11. Harvey JW. Iron metabolism and its disorders. In: Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML, eds. Clinical 11. Harvey JW. Iron metabolism and its disorders. In: Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML, eds. Clinical Biochemistry of Domestic Animals. 6th ed. Burlington, Massachusetts: Elsevier, 2008:259Biochemistry of Domestic Animals. 6th ed. Burlington, Massachusetts: Elsevier, 2008:259 285.285. n n 12 Ganz T,Nemeth E.hepcidin and disorders of iron metabolismJ.Annu Rev Med,2011,62:347-60.12 Ganz T,Nemeth E.hepcidin and disorders of iron metabolismJ.Annu Rev Med,2011,62:347-60. n n 13 Ningning Zhao,An-Sheng Zhang,and Caroline A.Enns.Iron regulation by hepcidinJ.J Clin 13 Ningning Zhao,An-Sheng Zhang,and Caroline A.Enns.Iron regulation by hepcidinJ.J Clin Invest,2013,123(6):2337-2343.Invest,2013,123(6):2337-2343. n n 14 McCranor BJ,Langdon JM,Prince OD et al.Investigation of the role of interleukin-6 and hepcidin antimicrobial 14 McCranor BJ,Langdon JM,Prince OD et al.Investigation of the role of interleukin-6 and hepcidin antimicrobial peptide in the development of anemia with ageJ.Haematologica,2013,98(10):1633-40.peptide in the development of anemia with ageJ.Haematologica,2013,98(10):1633-40. n n 15 Ramsay AJ,Hooper JD,Folgueras AR et al.matriptase-2 (tmprss6): a proteolytic regulator of iron 15 Ramsay AJ,Hooper JD,Folgueras AR et al.matriptase-2 (tmprss6): a proteolytic regulator of iron homeostasisJ.Haematologica,2009,94(6):840-9.homeostasisJ.Haematologica,2009,94(6):840-9. n n 16 16 乔乔倩倩, ,耿惠耿惠. .铁调铁调 素与血液病关系的研究素与血液病关系的研究进进展展J.J.医学信息医学信息,2014,(37):462-463.,2014