禽流感人流感人间禽流感（ppt54）课件

禽流感、人流感、 人间禽流感 第二军医大学长征医院 缪晓辉 2005.9.1 禽流感： 是野生鸟类和家禽感染了一种甲型流 感病毒，即禽流感病毒以后引起的以体 温升高、打喷嚏、头部水肿、呼吸困难 、产蛋率明显减少、腹泻等症状呼吸道 传染病。被国际兽疫局定为甲类传染病 ，由称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。按病原体 不同，禽流感可分为高致病性、低致病 性和非致病性三大类。 一、定 义 人流感： 也是由流感病毒感染人类引起的一种 呼吸道传染病，称“流行性感冒”，或 简称“流感”。引起流感的病毒包括甲 、乙、丙三型。甲型流感病毒可以感染 人类和动物，乙、丙型流感仅感染人类 。 一、定 义 人间禽流感： 是由于禽流感病毒感染人类引起的呼 吸道传染病，人类感染率不高，但是一 旦致病，病死率很高。 一、定 义 禽流感： 1878年，意大利发生鸡群大量死亡（鸡瘟的由来），1955 年证实其致病病毒为甲型流感病毒。此后，这种疾病被更 名为禽流感 19831984在美国、19921995在墨西哥、19992001在 意大利均发生禽流感的爆发流行 1997年香港发生了禽流感流行，150万鸡被宰杀，病毒为 H5N1 2003年月荷兰发生禽流感病毒H7N7流行 2003年12月5日禽流感在韩国爆发，疫情蔓延迅速，至今 该病毒已经在亚洲10个国家和地区出现过不同程度的流行 二、历史回顾 人流感： 19181919年发生的流感大流行，估计全世界约死亡4000 万5000万人 此后在世界各地每隔68年发生一次小流行。 二、历史回顾 人间禽流感： 1997年香港禽流感流行时出现了人间禽流感。当年5月1例 3岁儿童死于不明原因的多器官功能衰竭，同年8月经美国 CDC以及WHO荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽甲型流感病 毒A(H5N1)引起的人类流感。18人发病，其中6人死亡。 2003年2月香港第二次发生人间禽流感，一个家庭内出现2 例病人，1例死亡。 2003年月荷兰发生禽流感病毒H7N7流行，出现轻症病 人83例，名兽医死亡。 2003年12月5日禽流感在韩国暴发，至今该病毒已经在亚 洲10个国家和地区出现过不同程度的流行，至少52人因感 染该病毒死亡 二、历史回顾 流感病毒属于正粘病毒（ Orthomyxovirus），大多呈球形颗粒状。正 、副粘病毒的区别是以其核酸是否分节段为 标准，分节段者为正粘病毒，不分节段者为 副粘病毒。事实上，正粘病毒只有流行性感 冒病毒一种。 三、流感病毒 结构： 病毒的直径为80120nm，内有一直径约为 70nm 的电子致密核心，是病毒的核衣壳。流感 病毒的结构主要包括内部的核心（即核衣壳）和 外面的包膜（即病毒囊膜）两部分。核酸为单股 负链RNA，甲、乙型流感病毒为8 个节段，丙型 为7个节段，每一个节段就是一个基因， 决定流 感病毒的遗传特性。根据核蛋白抗原性的不同， 可把感染人的流感病毒分为甲、乙、丙三型。 三、流感病毒 分型： 病毒囊膜由内向外可分为内膜蛋白、类脂和 糖蛋白三层，其中糖蛋白层由两种糖蛋白刺突组 成，一种是神经氨酸酶（Neuraminidase，A）， 一种是血凝素(Hemagglutinin，HA)。神经氨酸 酶是由4 条相同的糖基化多肽所组成的蘑菇状四 聚体，具有酶活性，可水解宿主细胞表面糖蛋白 末端的N-乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放 （抗神经氨酸酶抗体能抑制病毒从细胞释放，但 没有中和作用）；HA有15个、NA有9个血清型， 可以组合成150多个病毒亚型。 三、流感病毒 变异： RNA病毒容易发生变异，有两种形式： 1.抗原漂移（Antigen drift）:病毒自身核酸序列的突 变，包括点突变、插入或缺失突变，致使HA或NA抗原决 定簇发生某些改变，并在免疫人群中被选择出来，这种 变异幅度小，属于量变。变异后可引起中小流行。 2.抗原转换(Antigen shift)：一般是两个病毒株的基因片 断重新组合，形成HA 和/或NA 完全与前次流行株失去联 系的新的亚型，系质变，这种抗原性的转变幅度大,使人 群原有的特异性免疫力消失，可以引起大规模甚至世界 性的流感流行。 三、流感病毒 Influenza Type A Viruses:Influenza Type A Viruses: Antigenic Shift 1889-1977Antigenic Shift 1889-1977 YearSubtypeCommon Name Source 1889H2N2? 1900H3N8? 1918H1N1Spanish flu Avian 1957H2N2Asian flu Avian1 1968H3N2Hong Kong flu Avian1 1977H1N1Russian flu ? 1Reassortant with avian virus 命名： 1.病毒亚型命名：根据病毒HA和NA组合： H1N1（人） H5N1、H7N7（禽) 2.同一株不同实验室的发现： 由5个部分组成：型、感染动物、发现地（首次 流行地）、流行株序号、分离年限和病毒亚型 表示方法如：A/鸡/广东/174/04（H5N3） 三、流感病毒 灭活： 经过56，30分钟、60，10分钟处理均 会丧失活性；加热到6570时只要2 分钟即失活 对紫外线敏感，用紫外线直接照射病毒可 以依次破坏其感染力、血凝素活性和神经 氨酸酶活性 在阳光直射下流感病毒4048小时即失活 三、流感病毒 四、流行病学(禽、人禽流感) 流行特征： 冬春季节易发生大流行，其他季节可以散发气候 突变、冷刺激、饲料中营养物质缺乏均能促进该 病的发生 除野鸟外，各种家禽、猪、马、家猫都能够被感 染，猪、猫等可能成为“中间宿主”，禽流感是 一 种典型的“人畜共患”疾病 由于高变异速度和变异率，同一时间不同地区流 行的毒株可能存在差异，同一地区不同时间也可 以存在差异 人群普遍易感，儿童多见（原因？），所幸目前 感染率不高。禽类接触者为高危人群 四、流行病学(禽、人禽流感) 传播途径： 飞沫经呼吸道传播（与SARS冠状病毒育别） 接触传播：经口，黏膜，破损皮肤 经口传播：污物口，粪口 垂直传播？ 四、流行病学(禽、人禽流感) 传播链： 禽 禽 禽 人 人 人？ 如果广义地看待禽流感的问题，可 以理解为历史上任何一次的流感暴发都源 于禽流感，而且无论是人流感病毒，还是 其流感病毒，都是甲型流感病毒，不难理 解，如果禽流感传播到人，也就是一个新 型人流感的诞生，因此其临床特征应该是 相似的。 五、临床特征 人类流感的临床特征（一般表现） 潜伏期：13天（数小时至4天）。 症 状：急性高热，全身症状较重，呼吸道症状不严重。表 现为畏寒、发热、头痛、乏力、全身酸痛等。体温可高达39 40，一般持续23天后减退，全身症状逐渐好转，但鼻 塞、流涕、咽痛、干咳等上呼吸道症状仍较显著，少数患者 可有鼻衄、纳差、恶心、腹泻、便秘等轻度胃肠症状。 体 征：疾病面容，面颊潮红，眼结膜轻度充血和眼球压痛 ，眼充血，口腔黏膜可有疱疹，肺部听诊呼吸音粗糙，偶闻 及胸膜摩擦音。 （一）症状和体征 临床特征 人类流感的临床特征（分型） 单纯型：最常见，热程34天，上呼吸道症状持续12周， 轻症者类似普通感冒。 肺炎型：病变沿上呼吸道向下蔓延累及肺实质，发热持续时 间较长，咳嗽、胸痛较剧烈。可持续干咳，也可有淡灰色痰 。严重者有剧咳、血痰，气急紫绀。肺部影像学检查见散在 云片状因影。病程长达34周。注意：肺炎型和并发肺部细 菌或真菌感染是两回事。 中毒型：高热、循环衰竭。可出现休克、DIC、ALI、ARDS， 病死率很高 临床特征 （一）症状和体征 禽流感的临床特征 早期症状：类似流感：发热、全身不适、上呼吸道症状（卡他 症状不明显）。部分患者有恶心、腹痛、腹泻等消化道症状， 眼结膜充血。 重症表现：病情发展迅速，病变迅速蔓延至下呼吸道，胸闷、 气促，继续发展为严重的呼吸困难，出现广泛肺炎、ALI、 ARDS、肺出血、胸腔积液、TSS，可导致多个脏器功能损害， 甚至多脏器功能衰竭（MODS）。 体 征：根据病情的轻重，可出现与器官损害相应的各种体征 ，其中有半数病人有肺实变体征。 临床特征 （一）症状和体征 轻轻型重型 (n=7)(n=11) 平均年龄龄2.826.3 男女比例5：23：8 有基础础疾病24 入院时时平均体温（）38.939.2 有上呼吸道感染症状710 有下呼吸道感染症状011 有胃肠肠道症状28 入院时时平均白细细胞计计数（109/L ） 11.23.9 淋巴细细胞减少011 全血细细胞减少02 ALT增高110 肾肾功能异常04 1997年香港18例H5N1病毒感染病例临床特征 可行胸部X线摄片或CT检查 轻型患者肺部没有异常 半数患者胸呈单侧或双侧肺炎，严重者呈实变 （白肺），肺部病变与病情相关 少数病人伴有胸腔积液 心衰者心影增大和肺部淤血 （二）胸部影像学检查 临床特征 血液常规： 急性期，白细胞总数计数不定，可正常或略有减少，淋 巴细胞相对增加，或绝对计数减少。血小板减少。并发 感染后白细胞计数升高。 生化检查： 如导致肝、肾功能损害，可出现相应的指标异常。高热 、液体补充不足、过度利尿等可能出现电解质紊乱。 血气分析： 轻型患者正常，或因过度通气出现代偿性呼碱，严重者 根据病情，可以出现各种呼吸性或代谢性酸碱失衡。 1. 一般实验室检查 临床特征 （三）实验室检查 (1)(1)病毒分离病毒分离 金标准金标准 采用采用SPFSPF级鸡胚或敏感细胞系级鸡胚或敏感细胞系( (如如VeroVero、MDCK)MDCK) 通常采用鼻咽拭子、含漱液、气管通常采用鼻咽拭子、含漱液、气管/ /肺胞灌洗液等肺胞灌洗液等 病毒分离后需经核酸检测和病毒分离后需经核酸检测和/ /或血清检测证实或血清检测证实 病毒分离后可通过基因测序以确定所分离毒株与病毒分离后可通过基因测序以确定所分离毒株与 既既 往分离毒株间的关系往分离毒株间的关系 1.病原学检测 临床特征 （三）实验室检查 (2)(2)核酸检测核酸检测 技术：技术：RT-PCRRT-PCR、NASBANASBA等等 n n RT-PCRRT-PCR：目前常用技术。：目前常用技术。 n n NASBANASBA： Collins RA. et al. (2002).Collins RA. et al. (2002). Journal of Journal of VirologicalVirological Methods. 2002, 103( 2): 213-225. Methods. 2002, 103( 2): 213-225. SonghuaSonghua Shan Shan等等( (上海出入境检验检疫局上海出入境检验检疫局/2003)/2003) Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003 , Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003 , 302: 377383. 302: 377383. 目的基因：目的基因：H5(HA1H5(HA1、HA0)HA0)、NPNP、NSNS等。等。 结果判定结果判定: : n n 阳性：存在阳性：存在AIAI病毒。病毒。 n n 阴性：不能依据阴性结果排除阴性：不能依据阴性结果排除AIAI。 1.病原学检测 （三）实验室检查 临床特征 3. 3.抗体检测抗体检测 抗体：抗体：抗血凝素抗血凝素(HA)(HA)抗体、抗抗体、抗H5H5特异性体、抗神经氨酸酶特异性体、抗神经氨酸酶 (NP)(NP)抗体、等抗体、等。 方法：方法：免疫荧光技术、免疫荧光技术、 ELISAELISA、血凝抑制试验（关于血凝试验、血凝抑制试验（关于血凝试验 和血凝抑制试验）。和血凝抑制试验）。 意义：意义：检测病毒特异性检测病毒特异性IgMIgM 抗体，单份血清阳性可作为早期诊抗体，单份血清阳性可作为早期诊 断依据检测。检测急性期和病后第断依据检测。检测急性期和病后第3 34 4 周双份血清周双份血清( (血血 清总抗体清总抗体) )，抗体效价增长，抗体效价增长4 4 倍以上，提示近期感染倍以上，提示近期感染。 4.4.抗原检测抗原检测 采用酶、荧光或其他标记单克隆抗体染色，可检出感染细采用酶、荧光或其他标记单克隆抗体染色，可检出感染细 胞内相应的病毒抗原，作为早期特异性诊断。胞内相应的病毒抗原，作为早期特异性诊断。 （三）实验室检查 临床特征 AI病原学检测的常用临床标本 采集部位方 法时时 间间用 途 鼻咽部 拭子 含漱液 抽取物 病程任何时间时间 ，病程早期尤为为适用 病毒培养 基因检测检测 电镜检查电镜检查 气管抽吸 无论论病程早期还还是进进展期，只要 临临床易于采集：气管插管、严严重肺 脏脏疾病、胸腔积积液 标标准培养、病毒 培养、基因检测检测 、电镜检查电镜检查 、免 疫学检测检测 支气管/肺泡灌洗 胸水胸腔穿刺 粪粪任何时时候，早好是病程10左右 病毒培养、基因 检测检测 、电镜检查电镜检查 结结膜拭子尽可能早 血清 急性期：尽可能早(病程7天内) 恢复期。 特异性抗体检测检测 、标标准培养、病 毒培养、基因检检 测测 组织组织 (肺/上呼吸道) 活检检/尸检检 免疫荧荧光、基因 检测检测 、电镜检查电镜检查 临床特征 生物安全问题：生物安全问题：美国美国CDCCDC推荐推荐 抗原抗体检测：抗原抗体检测：under BSL 2 (test for influenza)under BSL 2 (test for influenza) 核酸检测：核酸检测：BSL 2 work practicesBSL 2 work practices (Class II biological safety cabinet) (Class II biological safety cabinet) 病毒分离：病毒分离：BSL 3+ laboratory conditionsBSL 3+ laboratory conditions （BSL：Biosafety Level） 临床特征 （三）实验室检查 病原学检测由上海市病原学检测由上海市CDCCDC开展，需要有两开展，需要有两 个实验室平行检测，可与其他具有一定个实验室平行检测，可与其他具有一定 条件的实验室协同。条件的实验室协同。 禽流感疫情的确认要由国家禽流感参考禽流感疫情的确认要由国家禽流感参考 实验室（哈尔滨兽医研究所）检测鉴定实验室（哈尔滨兽医研究所）检测鉴定 。 （三）实验室检查 临床特征 1.流行病学 当地有禽类流感的流行，在禽类中检测出高致 病性的甲型流感病毒。 有禽类接触史，其中在流行季节，禽类养殖、 运输、宰杀、销售（包括扑杀人员）是高暴露 人群，询问病史时应特别注意。 12岁以下儿童是禽流感告发人群高发有待探索 。 2.临床表现 3.实验室检查结果 病原学检查结果尤为重要 六、诊断依据 （一）诊断 留院医学观察： 有流行病学史和较典型的临床表现。 疑似病例： 有明确的流行病学史和典型的临床表现者， 经4872小时医学观察后仍不能排除人间禽流感 ，实验室检出核酸和抗体阳性者。 确诊病例： 除上述流行病学史、临床特征和实验室检测 结果外，经病毒分离培养出现阳性结果者。 诊断 （二）鉴别诊断 起病较缓慢，症状较轻，无明显中毒症状。血清 学和免疫荧光等检验可明确诊断。 鉴别诊断 多见于夏秋季，表现为重型肺炎，白细胞总数增 高，并有肝、肾合并症，但轻型病例类似流感。 红霉素、利福平和庆大霉素等抗生素对本病有效 ，确诊有赖于病原学检查。 普通感冒 军团病 临床表现与本病基本相似，流行病学史有一 定的特殊性，鉴别诊断依赖于病原学检查。 支原体肺炎 SARS 支原体肺炎与病毒性肺炎X线表现相似，但 支原体肺炎病情较轻，冷凝集试验和MG链 球菌凝集试验可呈阳性。 鉴别诊断 其他，如细菌性（肺炎球菌）肺 炎、衣原体肺炎，其他非典型肺炎 ，肺结核等。另外，要注意与人类 甲型流感鉴别。 鉴别诊断 （一）对症和支持治疗 加强监测，尤其是病情进展情况和呼吸及生命 体征的监测 卧床休息、营养支持、降温、补足液体量，维 持水电和酸碱平衡 镇咳，祛痰，有咯血者积极止血治疗、胸腔积 液影响呼吸时积极处理 防止脏器损害，保护器官功能。 防止继发感染 必要时要进行心理治疗 七、治 疗 1.金刚烷胺和金刚乙胺 作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑 制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，抑制 病毒的增殖。 最近研究证实，部分地区禽流感病毒对金 刚烷胺和金刚乙胺耐药。 （二）抗病毒治疗 适用于发病的早期。早期的概念？ 治疗 （1）扎那米韦 奥司他韦对未接种过疫苗的人群预防有效率70 ，在接种过疫苗的高龄老年人群保护率为92。耐 受性好。 2.神经氨酸酶抑制剂 （2）奥司他韦(达菲) 扎那米韦一般采用吸入剂、鼻喷剂或滴剂、雾化液等 剂型，局部给药。但有潜在肺疾病者（