支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心课件

支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 目录 慢阻肺发病率高，带来沉重负担 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 吸入性糖皮质激素的合理使用 支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势 目录 慢阻肺发病率高，带来沉重负担 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 吸入性糖皮质激素的合理使用 支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势 慢阻肺在中国人群中患病率高 Zhong Nanshan et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760 P=0.007 P0.001 慢阻肺在中国40岁以上人群的患病率达8.2%，城市与农村相比: P=0.007； 男性与女性相比: P0.001。 慢阻肺是中国三大死亡原因之一 Yang G et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015. 中国2010年造成死亡的前三位疾病是： 1.中风（170万例死亡，95%UI 150万-180万）； 2.缺血性心脏病（95万例死亡，95%UI 77万-102万）； 3.慢性阻塞性肺疾病（93万例死亡，95%UI 85万-103万） 传染性的，孕产妇、新生儿和营养障碍性的疾病非传染性疾病损伤性的疾病 1990年-2000年中国造成生命年损失前十位的疾病，慢阻肺在20年期间始终位于第三位 慢阻肺带来沉重的经济负担 1. Chen YH, Chinese Medical Journal 2008; 121(7):587-591 2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 3. Chiang CH.Respirology. 2008 Sep;13(5):689-94. 4. 方晓聪等，慢性阻塞性肺疾病在中国的诊治现状. 国际呼吸病杂志 2011; 31(7):493-497 5.Mathers CD. etal.PLoS Med. 2006 Nov;3(11):e442. 慢阻肺患者的经济负担随着病程和病情的进展而加重。 在中国，因慢阻肺急性加重的每次住院费用超过1万元1,2。 WHO2002-2030年全球死亡与疾病负担报告，以“伤残调整生命年“(DALYS)为指标评 估全球疾病负担。 2002年慢阻肺为全球DALYS损失主要原因的第11位，预计2030年将升至第7位5。 单例慢阻肺患者的年平均总费用(￥13314)约占 平均家庭总收入(￥32880)的40% 3,4 慢阻肺患者日常生活质量备受影响 1. Gao et al. J Thorac Dis 2013;5(4):549-558. 2. Chin J Epidemiol, 2013 34:10, 1030-1034 大多数COPD患者(83.2%)认为慢阻肺急性加重影 响了他们的工作及日常生活 其中91.6%的患者认为他们的社交活动受到影响 60%的COPD患者的日常活动面临困难 其中75%的患者爬楼费力，45%的患者无法工作 目录 慢阻肺发病率高，带来沉重负担 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 吸入性糖皮质激素的合理使用 支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势 慢阻肺的治疗目标：减少症状，降低风险 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 缓解症状 改善运动耐受 改善健康状态 延缓疾病进展 预防及治疗急性加重 降低死亡率 减少症状 降低风险 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心药物 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 支气管扩张剂 作用于外周气道, 减轻气体陷闭, 减少肺容积, 改善肺过度充气 减少症状降低风险 按需或常规给药；首选吸入疗法。 吸入长效支气管扩张剂更为方便，有效。 选择何种支气管扩张剂，取决于不同个体的药物反应。 与增加一种支气管扩张剂剂量相比，联合应用多种支气管扩张剂可以增加疗效、减 少不良反应。 短效-2受体激动剂-SABA、短效抗胆碱能药物-SAMA；长效-2受体激动剂-LABA、长效抗胆碱能药物- LAMA LAMA是唯一一个BCD组患者共同首选用药 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 患者首选第二选择备选 A SAMA（必要时） 或SABA（必要时） LAMA 或LABA 或SABA+SAMA 茶碱 B LAMA 或LABA LAMA+LABA SABA和/或SAMA ； 茶碱 C LAMA 或ICS+LABA LABA+LAMA 或LAMA+PDE-4抑制剂 或LABA+ PDE-4抑制剂 SABA和/或SAMA; 茶碱 D LAMA和/或ICS+LABA ICS+ LABA+LAMA 或ICS+LABA+PDE-4抑制剂 或LAMA+LABA 或LAMA+PDE-4抑制剂 羧甲司坦；SABA LAMA较LABA可减少慢阻肺急性加重风险 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 发生急性加重的患者比例(%) 风险比 0.83* (95% CI 0.77, 0.90) P0.001 风险比 0.86* (95% CI 0.79, 0.93) P0.001 风险比 0.72* (95% CI 0.61, 0.85) P0.001 LAMA(噻托溴铵) N=3707 LABA(沙美特罗) N=3669 *根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析 LAMA较LABA减少需全身激素/抗生素治疗 的急性加重次数 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 急性加重 经抗生素治疗 急性加重 经全身糖皮质激素治疗 急性加重 经全身糖皮质激素 和抗生素治疗 风险比 0.77* (95% CI 0.69, 0.85) P0.001 风险比 0.85* (95% CI 0.78, 0.92) P0.001 风险比 0.76* (95% CI 0.68, 0.86) P0.001 发生急性加重的患者比例(%) LAMA(噻托溴铵) N=3707 LABA(沙美特罗) N=3669 *根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析 噻托溴铵是GOLD认可的LAMA类支扩剂 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2013 噻托溴铵 作用可达24小时以上 噻托溴铵 能够降低急性加重及其相关住院风险，改善症 状和健康状态（证据A），并有效提高肺康复治疗的效果 （证据B） 目录 慢阻肺发病率高，带来沉重负担 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 吸入性糖皮质激素的合理使用 支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势 可逆 气流受限 不完全可逆 哮喘和慢阻肺的炎性反应差异 Barnes PJ, et al. Asthma and COPD: Basic Mechanisms and Clinical Menagement.P4 慢阻肺的炎症反应对糖皮质激素相对不敏感 Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85. Tonello A, Poli G. Medical Hypotheses, 2011,76: 358-360. COPD的特点是对糖皮质激素抵抗，即使使用高剂量的糖皮质激素，对COPD 患者无法改变的肺功能下降疗效甚微，且对减少COPD加重的疗效很小 Glucocorticoids are the most effective anti-inflammatory therapy for many chronic inflammatory and immune diseases, such as asthma, but are relatively ineffective in other diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎治 疗，但对COPD患者，糖皮质激素相对无效 COPD is characterized by corticosteroid resistance, as even high doses of corticosteroids have a minimal effect on the inexorable decline in lung function in COPD patients and have only a small effect in reducing COPD exacerbations ICS对慢阻肺炎症相对不起作用 Barnes PJ Br J Pharmacol 2006; 148:245-54; Barnes PJ Chest 2006; 129:151-5 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 慢阻肺的炎症反应 (由嗜中性粒 细胞和激活的肺泡巨噬细胞主导 )对糖皮质激素相对不敏感。 因此，所有COPD临床指南都不 推荐将ICS作为一线用药 哮喘的炎症反应本质上都是过敏 反应（由嗜酸性粒细胞和CD4+ 淋巴细胞主导）,而过敏性炎症 反应对糖皮质激素非常敏感。 因此，ICS被推荐为治疗持续性 哮喘的一线用药 SAMA prn or SABA prn LAMA or LABA LAMA or ICS + LABA AB DC LAMA and/or ICS + LABA ICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此，临床指南不推荐将ICS作为一线用药， 而推荐LAMA为一线用药 现实与GOLD指南差距：ICS过度使用 Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97 p 目的：评估肺科医生在处方 慢阻肺治疗药物的时候是否 遵循GOLD指南 方法：在49家呼吸疾病治 疗中心进行的一项多中心、 横截面、观察性研究 共纳入4094例患者(平均年 龄: 70.9 9.4岁) 其中 3792例 (92.6%) 患者 接受了至少1次慢阻肺药物 治疗：支气管扩张剂 73.5%，ICS单用15.2%， ICS联合 长效支气管扩张剂 66.8% 用药过程中多数出现处方过度 Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97 根据GOLD指南，3690例接受治疗的患者中：恰当治疗（1399例，37.9%）、不恰当治疗（2291例，62.1%），P 0.0001。 不恰当治疗主要表现为处方不足（267例，11.7%，267/2291）和处方过度（2024例，88.3%，2024/2291） 88.3% 11.7% 62.1% (n = 3690) 处方不足定义为未使用下列任何一种方案治疗: 规律使用LAMA或LABA治疗有症状的中度、重度和极重度患者 对于有症状、并频繁发生急性加重(过去3年中至少每年发生1次)的重度-极重度患者，使用 ICS和长效支气管扩张剂联合治疗 处方过度定义为常规使用下列任何一种方案治疗: 对于轻度患者，使用LABA 或 LAMA 或 ICS 治疗 对于中度患者，使用 ICS 治疗 对于轻-中度患者，使用 ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗 对于非频繁发生急性加重的重度-极重度患者，使用ICS 和长效支气管扩张剂联合治疗 ICS在中度患者中的处方过度比例超过80% Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97 研究结论: ICS 在中度慢阻肺患者中的过度使用高达80%以上 提示在慢阻肺治疗中存在严重的ICS处方过度现象 ICS仅推荐用于支气管扩张剂无法控制且频 繁急性加重的患者 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014 p ICS长期安全性未知，其使用被指南所限制 p 指南推荐ICS用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者（A级证据） p 指南同时注明，由于肺炎和骨折风险，ICS的使用应限于其使用指征 p ICS常见不良反应还有声嘶、口腔念珠菌感染、皮肤挫伤等 TORCH研究显示：与安慰剂组相比，丙酸氟替卡松无论是 单用还是与沙美特罗联用，均会增加肺炎发生率 Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007; 356(8):775-89 一项为期3年的随机对照，双 盲设计试验中，6112名慢阻 肺患者被随机分配到舒利迭 组、丙酸氟替卡松组、沙美 特罗组和安慰剂组，每组患 者基线用药包括：茶碱类、 短效抗胆碱能药物、短效2 受体激动剂并提供沙丁胺醇 作为缓解症状用药。研究探 讨长效受体激动剂和吸入性 糖皮质激素用于治疗慢阻肺 患者之生存情况的影响。 INSPIRE研究：肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松+沙美 特罗组是噻托溴铵组2倍 Wedzicha JA，et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19-26 一项为期2年的双盲双模拟 随机试验中，1323名慢阻肺 患者被随机分配到舒利迭 组和思力华组，观察慢阻肺 急性加重情况。 UPLIFT研究：噻托溴铵在原有治疗基础上显著降低不良事 件风险，尤其是心血管系统、心肌梗塞和呼吸困难 Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008; 359(15):1543-54 Wise et al; N Engl J Med. 2013. 一项为期4年的随机对照、双盲设计试验中，5993名40岁以上稳定期慢阻肺患者被随机分配到噻 托溴铵组和安慰剂组，观察慢阻肺全因死亡风险。 *P0.05 噻托溴铵不含ICS，长期安全性良好，是 GOLD指南认可的一线支扩剂 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. Extensive use of this class of inhaled agents in a wide range of doses and clinical settings has shown them to be very safe. 广泛使用的安全性十分良好 However, the findings of the TIOSPIR trial showed that there was no difference in mortality or rated of exacerbation when comparing tiotropium in a dry-powder inhaler to the Respimat inhaler. TIOSPIR研究显示，噻托溴铵能倍乐 组与吸 乐 组相比, 死亡率或急性加重率没有差异 目录 慢阻肺发病率高，带来沉重负担 支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心 吸入性糖皮质激素的合理使用 支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势 WISDOM研究的背景和目的 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含两类长效支气管扩张剂的治疗方案中ICS的益 处尚未被足够强力的研究确定。为此进行了一项支气管扩张剂优化管理期间进行ICS撤除的研究（ WISDOM），该研究被设计用来验证接受LABA、LAMA与ICS联合治疗的患者无论ICS撤除与否， 均拥有相似的预后。 LAMA是唯一一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。LAMA也是A组慢阻肺患者的备选药物。 ICS仅推荐用于使用支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁发作的慢阻肺患者。不推 荐长期ICS单药治疗，需与LABA联合应用。 WISDOM的研究设计 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 随访 1 2 3 4 5 6-13 时间（周） -7 -6 0 6 12 18-52 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 50%的 患者继 续ICS维 持治疗 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 50%的患者 逐步撤除 ICS 导入期，所有患者接受： 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 500g BID 筛查 随机 1:1 分组 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 250g BID ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 氟替卡松 100g BID ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 安慰剂 ICS减量 噻托溴铵 18g QD 沙美特罗 50g BID 安慰剂 稳定治疗 为期12个月的、双盲、平行 研究中，共有2485名慢阻肺 急性加重史的患者，61.2%为 GOLD 3，38.1%为GOLD 4 。代表的是GOLD指南中推荐 使用ICS治疗的患者。 导入期结束后患者被随机分为 两组，一组维持三联治疗，另 一组在12周内分三个阶段逐 步撤除氟替卡松。研究的主要 终点是首次中或重度慢阻肺急 性加重的时间。 主要终点：使用ICS不会减少急性加重风险 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print ICS撤除组相比维持组，首次中或重度慢阻肺急性加重的危险比（HR）为1.06（95%CI， 0.94-1.19）， 显示非劣效性，因为可信区间的上限低于预设的非劣效界限1.20。包括终止随机治疗后急性加重的敏感性 分析，和排除模型中FEV1的事后分析，结果在两组均相似。调整后中或重度急性加重事件的发生率也相似 ，在ICS撤除组为0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS维持组为0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99 ）。 次要终点：肺功能变化可能与抗炎治疗有关 The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 在完全撤除ICS后，FEV1存在一个微小的但是显著的、持续的组间差异，ICS撤除组相比基线时FEV1下降 更多。这个变化与以前有关ICS撤除试验所观察到的相似，并且在一项关于罗氟司特（口服非激素抗炎药 物）、研究人群与我们相似的研究中也观察到类似结果。这种FEV1的变化可能代表着抗炎治疗相关的肺功 能指标，而不是与慢阻肺急性加重相关。 FEV1谷值自基线的变化 ICS撤除组的每日氟替卡松剂量 ICS撤除 维持 ICS ICS维持 ICS撤除 WISDOM研究的意义 WISDOM试验是一次重大的尝试，研究设计结合了两种关键元素：1.非劣效性研究，预 先设定了评估撤除ICS对主要终点影响的统计标准；2.研究纳入的人群有增高的慢阻肺急 性加重风险。这项研究的发现表明：已使用长效支气管扩张剂的患者继续ICS治疗的根据 应建立在归因于ICS的