围手术期抗凝策略探讨课件

PCI围手术期优化抗凝策略探讨 内容 ACS初始抗凝药物的选择 PCI术中抗凝策略的探讨 PCI术后抗凝的问题与挑战 2012年ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南更新 选择保守治疗作 为初始治疗的 UA/NSTEMI患 者的处理原则 ASA (Class I, A) UA/NSTEMI诊断高度可能或确诊 保守策略或方案未定 开始抗凝治疗（ClassI, A) 依诺肝素 或 UFH (Class I, A) 磺达肝癸钠 (Class I, B) 依诺肝素或磺达肝癸钠优于UFH（Class IIa B） 选择处理策略 开始处方氯吡格雷或替格瑞洛（Class I，B） 2012年ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南更新 选择介入治疗作 为初始治疗的 UA/NSTEMI患 者的处理原则 进行诊断性造影 ASA (Class I, A) UA/NSTEMI诊断高度可能或确诊 介入策略 开始抗凝治疗 依诺肝素 或 UFH (Class I, A) 比伐卢定 或 磺达肝癸钠 (Class I, B) 选择处理策略 冠脉造影前 增加第二种抗血小板药物 (Class I, A) ： 氯吡格雷或替格瑞洛（Class I，B）或 GP IIb/IIIa抑制剂（Class I，A） 2012 ESC 指南： STEMI治疗需使用抗凝剂 直接PCI：必须使用一种注 射型抗凝剂（IC级） 溶栓治疗：推荐同时使用抗 凝剂直至血管再通，或在住 院期间使用最多至8天 （IA 级） 保守治疗：推荐DAPT基础 上加用一种抗凝剂（UFH， 依诺肝素，磺达肝癸钠） Eur Heart Jour doi:10.1093/eurheartj/ehs215 直接PCI辅助抗凝的推荐 Eur Heart Jour doi:10.1093/eurheartj/ehs215 STEMI溶栓辅助抗凝的推荐 Eur Heart Jour doi:10.1093/eurheartj/ehs215 小结 ACS一旦发生，无论是STEMI还是UA/NSTEMI，无论采取 保守还是介入治疗方案，抗血小板基础上加用抗凝药物是治 疗基石。 2012年ESC STEMI指南不推荐磺达肝癸钠用于直接PCI的辅 助抗凝。 目前尚缺乏比伐卢定用于ACS保守治疗的循证医学及指南推 荐。 内容 ACS初始抗凝药物的选择 PCI术中抗凝策略的探讨 PCI术后抗凝的问题与挑战 如何实现ACS患者 从急诊室到导管室的顺利过渡 11 UFH虽然在导管室得到广泛使用但不足 之处也令临床医生烦恼 高度的个体间变异，无法预测的抗凝血效果，需ACT 或 aPTT 监测 。 有天然抑制剂 (PF4)： 被血浆成分所中和，包括活化 的血小板释放的血小板因子4。 刺激血小板聚集，可能加速栓子形成。 肝素导致的血小板减少症 疗效反跳？ 停药后(血栓形成过程的恢复或加剧）缺 血事件增加 在导管室进行在导管室进行 PCIPCI时，普通肝时，普通肝 素能否被取代素能否被取代? ? 13 低分子肝素可能是更好的选择 比小剂量肝素抗凝效果更好 固定剂量，可以预计的临床效果 良好的药代动力学 抗因子 Xa作用较抗凝血酶作用强 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少 然而也存在对低分子肝素引起的 导管内血栓的担心 这些担心来自于一些临床的病例报道 结论：WEST研究执行委员会强烈建议在此研究中接受直接PCI的患者术前追加 0.3mg/kg依诺肝素静脉注射。 病例来自The Which Early ST Elevation Therapy(WEST) 研究，旨在比较在STEMI 患者中早期溶栓或行直接PCI的疗效与安全 性。 在36例接受直接PCI的患者中，有3例发生 导管内血栓相关的并发症。 WEST研究中依诺肝素的给药方 案：首诊时即给予依诺肝素 1mg/kg皮下注射。方案允许但不 要求在行直接PCI术前静脉追加依 诺肝素 Can J Cardiol Vo l22 No 6 May 1,2006 建议：患者年龄 75 岁 : 无需给予负荷剂量，皮下给予0.75 mg/kg，q12h 肌酐清除率CrCl 30ml/min 的患者: 皮下给予1.0 mg/kg，q24 h 拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静脉给 药4小时后）拔管。 s.c.：皮下注射；q12h：每隔12小时给药一次；i.v.：静脉给药 UA/NSTEMI患者 (SYNERGY 研究) STEMI （EXTRACT 研究的 PCI 亚组分析） 当末次皮下给药8小时内 进行PCI, 无需额外追加剂量 当末次皮下给药超过8小时 进行PCI，则需静脉给药一次， 剂量为0.3mg/kg 在1mg/kg s.c.q12h 治疗基础上 在30mg iv继而 1mg/kg s.c.q12h联合 溶栓治疗的基础上 目前PCI辅助抗凝研究中 依诺肝素的用法用量 两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓 治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致 天 051015202530 死亡或心梗再发患者的百分比 () RR 0.77 p=0.001 13.8 普通肝素 依诺诺肝素 10.7 0 5 10 15 ExTRACTExTRACT-PCI-PCI亚组分析，接受亚组分析，接受PCIPCI治疗的患者中，依诺治疗的患者中，依诺 肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险 达达2323 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 事件依诺肝素普通肝素 比值比P值 n=2,236 n=2,375 TIMI 严重出血1.41.60.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血3.32.41.34 (0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310 轻度出血 颅内出血 0.20.40.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中0.30.90.30 (0.12-0.75) 0.006 与普通肝素相比，依诺肝素不增加严重出血与普通肝素相比，依诺肝素不增加严重出血风险风险 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 ExTRACT-PCI手术相关并发症 临床试验/研究人 群 依诺肝素给药方法 ExTRACT-PCI/ STEMI溶栓后PCI 溶栓辅助抗凝依诺肝素给药 方案： =75y： No bolus sc 0.75mg/kg q12h SYNERGY-PCI疗效及安全性终点 p=0.804 p=0.172 p=0.289 Patients (%) JAMA 2004;292:45-54 p=0.028 SYNERGY-PCI手术相关并发症 SYNERGY-PCI/ 高危NSTEMI ACS准备行早期介 入治疗的患者 依诺肝素给药方法 入组后即给予1mg/kg q12h sc. PCI可在患者接受治疗后的任何时间实施。 距最后一次皮下注射8-12小时：术前0.3mg/kg iv 距最后一次皮下注射不足8小时：PCI术前不需给药 *NR=not reported Clin Appl Thromb Hemost published online 30 Dec 2008 SYNERGY导管内血栓（%）急性血管闭塞（%） 依诺肝素0.211.3 UFH0.041.7 PNR0.318 Circulation.2004;110:392-398 连续803例未经选择的UA/NSTEMI患者接受依诺肝素1mg/kg q12h sc，持续随访30天。特殊情况下可根据医嘱 减量。如有必要，PCI可在开始治疗后任意时间实施，术前距最后一次给药时间小于8小时不需再次给药，8-12小 时则术前追加0.3mg/kg iv。术后不再给予依诺肝素。抗Xa因子测定：患者在接受至少2剂依诺肝素后距最后一次 给药4-6小时采血。结论：较低的抗Xa因子水平（0.5IU/ml) 行PCI术的患者术中抗Xa因子水平分布 行PCI术的患者中距最后一次注射各时间段术中抗 Xa因子活性均值，行PCI术的患者中距最后一次注 射各时间段术中抗Xa因子活性 PEPCI研究： 依诺肝素能够为PCI提供可靠的抗凝疗效 PEPCI=Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI Catheterization and cardiovascular Interventions 61:163-170(2004) 达到稳态*后8小时内、8-12小时追加 0.3mg/kg iv 均可使抗Xa因子活性维持在PCI 所需范围内 *患者接受1mg/kg q12h sc48小时或 30mg iv 继而1mg/kg sc视为达到稳态 接受最后一次注射后2-8小时内抗Xa因子 活性水平：最大值，最小值和均值 各组（group1 8-9h；group2：9-10h；group3：10 -11h；group4 11-12h）在PCI围手术各时间点抗Xa 因子活性水平 *the Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI Catheterization and cardiovascular Interventions 61:163-170(2004) 拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静 脉给药4小时后）拔管。 i.v.：静脉给药 STEMI 直接PCI （ATOLL研究） 择期PCI患者 (STEEPLE研究) 一般患者 给药剂量为：0.5mg/kg i.v. 手术时间长的复杂患者 给药剂量：0.75mg/kg i.v. 最新PCI辅助抗凝研究中依诺肝素的用法用量 术前未接受抗凝者 STEEPLE 依诺肝素 0.5mg(%) 依诺肝素 0.75mg(%) 依诺肝素(%)UFH(%) 导管/导丝相 关血栓 0.10.170.13 (P=0.64) 0.33 急性血管闭塞 或支架闭塞 0.190.420.31 (P=0.21) 0.08 Clin Appl Thromb Hemost published online 30 Dec 2008 STEEPLE择期PCI的患者 术前给予0.5mg/kg 或0.75mg/kg静脉注射一次；若PCI手术持续时间超过 2h则静脉追加半剂量依诺肝素 依诺肝素在择期PCI术中应用 在依诺肝素组与UFH组进行统计学分析 STEEPLE研究：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低 非CABG相关的大出血相对风险57% 依诺肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070) 依诺肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228) UFH (n = 1,230) p = 0.051 p = 0.01 意向治疗人群 (N = 3,528) 5.9 6.5 8.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 轻微出血或大出血 患者 (%) p = 0.007 p = 0.004 p = 0.30 p = 0.53 57% 1.2 4.8 2.8 5.3 1.2 5.9 大出血 轻微出血 Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17 Lancet 2011;378:693-703 依诺肝素在直接PCI术中的应用 ATOLL支架内血栓 （%） 补救应用 GPIIb/III i （%） 术后未达 TIMI3级血 流（%） 术后ST段回 落50%（ %） 依诺诺肝素131216 UFH121216 ATOLL研究-STEMI患者行直接PCI 依诺肝素给药方法：术前0.5mg/kg静脉注射一次，若PCI手术持续时间超过2h则 静脉追加半剂量依诺肝素（0.25mg/kg） ATOLLATOLL研究研究主要主要终点终点 死亡, 心梗合并症, 手术失败或大出血 0.8 静脉给予0.5 mg/kg依诺肝素：抗Xa活 性迅速升高至有效抗凝范围，维持至2h 0.8 Br J Clin Pharmacol(2005) 60:4 364-373 一项群体药代动力学研究：546名接受择期PCI治疗的患者术前一次给予0.5mg/kg 依诺肝素静脉注射后立刻检测抗Xa因子活性。结论：对择期PCI患者，术前单次予 依诺肝素0.5mg/kg可迅速达到有效抗凝效果，对手术过程较长的患者，在手术90- 120min时可追加给予半剂量（0.25mg/kg）iv以维持抗凝效果 静脉单次注射0.5mg/kg依诺肝素抗Xa因子（第5 ，50和第95百分位）药效学曲线 静脉一次注射0.5mg/kg依诺肝素，2h后追加半剂量（0.25mg/kg ）iv.抗Xa因子（第5，50和第95百分位）药效学曲线 依诺肝素0.5mg/kg静脉注射后ACT值迅 速延长，并可持续2小时 Journal of Invasive Cardiol. 2005 Aug;17(8):416-21 130例患者接受冠脉造影前分别予依诺肝素0.5mg/kg，达肝素50IU/kg或 UFH50U/kg 静脉注射，其中46名患者行PCI术。给药后各时间点检测各组患者 ACT，APTT和抗Xa因子活性。结果：达肝素和依诺肝素在静脉给药后迅速延长 ，幅度约为UFH的一半，2小时后恢复至基线水平。 PCIPCI术中静脉术中静脉 依诺肝素依诺肝素 vs.vs. UFH UFH Primary PCI of STEMI (ATOLL) SecondarySecondary PCI PCI of STEMI of STEMI ( (ExTRACTExTRACT-PCI)-PCI) Elective Elective PCI PCI (STEEPLE)(STEEPLE) i57% 大出血 (p=0.004) i23% 死亡或再梗 (p0.001) Montalescot G et al. N Engl J Med 2006;355:1006 17 Gibson MC et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 i41% 死亡, 心梗/ACS 或 急诊再灌注 (p=0.02) 小结 研究提示依诺肝素药代动力学参数稳定，抗凝疗效可预期 ，正确的给药时间和剂量能够提供PCI术中抗凝的需求 多项临床研究均提示：依诺肝素用于PCI术中抗凝，无须 引入第二种抗凝剂，PCI相关并发症与UFH相比无显著差 异。避免此类并发症关键在于术前充分抗凝。 依诺肝素更好UFH更好 BMJ 2012;344:e533 Doi:10.1136/bmj.e533 一项在行PCI治疗的ACS患者中比较依诺肝素与UFH疗效和安全性 的荟萃分析，纳入了23项随机和非随机研 究，共30966例患者，其中包括10243例STEMI行直接PCI的患者，8750例行溶栓后PCI治疗的患者； 11973例UA/NSTEMI和稳定型心绞痛择期PCI的患者。结果显示：23项研究，30 966例患者的荟萃分析显 示，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低PCI患者的死亡率34%，降低心梗并发症25%，降低大出血风险 20%。尤其在行直接PCI的STEMI患者中这一差异更显著。 2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南 PCI术中应使用注射型抗凝剂（I 类推荐 C级证据 依诺肝素： 术前接受过少于2次治疗剂量（ 1mg/kg）或距最后一次皮下注射依 诺肝素8-12小时，PCI术前需追加 0.3mg/kg IV。（B级证据） 对术前接受过依诺肝素“上游”治疗 或未接受抗凝治疗的UA/NSTEMI患者 ，PCI时给予依诺肝素静脉注射抗凝可 能是合理的。 （B级证据） 已接受依诺肝素皮下注射抗凝治疗的 患者不应予以UFH I 类推荐 IIb类推荐 III类推荐 2011 导管室导管室 遵循指南应用依诺肝素可实现 急诊室/病房-导管室抗凝“无缝”衔接 UA/NSTEMI 1 mg/kg sc q12h STEMI 30mg iv 15min内 1mg/kg sc 8小时内实施PCI 不需要追加 依诺 肝素 直接PCI 0.5 mg/kg i.v. 0.75mg/kg i.v. 8-12小时内实施 PCI 或术前8小时 内只接受过1剂标 准剂量依诺肝素 需要追加 0.3mg/kg iv 术前从未抗凝 0.5 mg/kg i.v. 0.75 mg/kg i.v. 小结 对于接受过治疗剂量依诺肝素抗凝的ACS患者，指南均推 荐PCI术中继续使用依诺肝素，遵循指南可使急诊室-导管 室抗凝“无缝”衔接。 2012年ESC指南更新，第一次推荐依诺肝素用于STEMI患 者直接PCI辅助抗凝。实现了依诺肝素全面覆盖ACS治疗 路径。 “上游”接受磺达肝癸钠治疗的ACS患者行PCI治疗，术 中必须加用UFH预防导管内血栓。 内容 ACS初始抗凝药物的选择 PCI术中抗凝策略的探讨 PCI术后抗凝的问题与挑战 ACS PCI术后高凝状态维持很长 时间 42 ATOLL 研究设计 STEMI Primary PCI n910 依诺肝素0.5mg/Kg iv. 伴或不伴GP IIb/IIIa n450 普通肝素 iv. 伴GP IIb/IIIa: 50-70IU 不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU （根据ACT调节） n460 Primary PCI 依诺肝素 40mg sc. qd普通肝素 iv.或sc. 30天随访 直至出 院 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 43 依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/ 复发心梗/ACS急诊血运重建术）的相对风险41 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 44 安全性终点：