老年性痴呆的中西医研究进展（马云枝教授讲稿）课件

老年性痴呆的中西医研究进展 马云枝 n 河南中医学院第一附属医院 一、老年性痴呆的定义 n老年性痴呆又称阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,是一种慢性获得性的智力损害。特 征性症状包括记忆、语言功能障碍、人格改变 等，诊断缺乏特异性依据。 n老年性痴呆病因不明，具有特征性神经病理和 神经生化的改变，常缓慢发病，起病可在老年 前期，但老年期的发病率更高。病程可延续20 年，早期或轻度9年，中期或中度5年，恶化6年 。 n随着世界范围老龄化进程的加速，痴呆的患病率 逐年增加，目前已成为导致老年人智力残疾最为 严重的社会和精神卫生问题。据统计目前全世界 约有1800万人患有痴呆症，2030年，全球将有 6000万痴呆病人，我国现有痴呆患者400万人。 因此痴呆被称为21世纪的瘟疫。美国现有老年性 痴呆患者400万人，用于痴呆的花费高达1130亿 美元。 n痴呆和中风、帕金森病是使中老年人致残的三大 疾病之一，在西方发达国家老年性痴呆是继心脏 病、肿瘤和中风之后，排在第四位的导致死亡的 疾病。 二、痴呆的病因学说 n遗传因素约有10%的老年性痴呆患者有家族性遗传 背景，为常染色体显性遗传。 淀粉样前体蛋白（APP）基因：21号染色体 早老素1（PS1）基因：14号染色体 早老素2（PS2）基因：1号染色体 载脂蛋白E（ApoE）基因：19号染色体等。 n神经递质学说胆碱能神经功能降低 n蛋白代谢学说高磷酸化Tau蛋白的作用 n氧化应激及自由基学说及炎症和免疫学说等 n神经细胞死亡学说 n细胞骨架改变学说 n微量元素失衡学说 n其他因素等 三、痴呆的病理改变 n痴呆脑的病理解剖学特征：脑萎缩即弥漫性大脑皮 质萎缩变薄、脑实质减少、体积缩小、脑沟加深、 侧脑室扩大等。 n痴呆脑的病理组织学特征：老年斑、-淀粉样肽 、神经元纤维缠结、成对双股螺旋丝、激活的小胶 质细胞、神经元颗粒空泡变性、淀粉样血管病变、 神经细胞及突触脱失等，其中老年斑、神经元纤 维缠结为经典标志，具有诊断意义。 三、痴呆的病理改变 n老年斑常出现在海马回和额叶皮质，基底节、丘脑 、小脑也可出现，在病变的核心有一含A淀粉样物 质，围绕以变性的轴索、树突、淀粉样纤维和胶质 细胞及突起组成。 n神经元纤维缠结是由异常细胞骨架组成的胞内纤 维状结构，主要出现在海马和新皮质的锥体细胞等 大神经元中，在嗅皮质、杏仁核、前脑基底核和脑 干的蓝斑和中缝核亦能见到，但在小脑中一般见不 到。 n老年性痴呆脑的微血管改变：脑淀粉样血管病被确 认是老年性痴呆最常见的血管病变，是老年性痴呆 大脑微形态学改变的特征之一，占老年性痴呆病人 的80。 Tau蛋白 nTau蛋白存在于中枢系统及其周围的神经细胞内 ，是含量最高的微管相关蛋白。 n微管是维持神经细胞骨架完整性及神经细胞胞 体和轴突物质转运所必需的结构。 nTau蛋白的作用是与微管蛋白相结合以促进其聚 合形成微管，加强微管的动力学稳定性，降低 微管蛋白的解离，并诱导微管成束。 Tau 蛋 白 失 去 活 性 模 式 图 四、痴呆的分类 n根据病变累及中枢神经系统的部位及产生 不同的神经心理缺陷模式分为： 皮质性痴呆 皮质下痴呆 混合性痴呆 n根据引起痴呆的病因不同分为： 原发性痴呆 继发性痴呆 n根据痴呆状态分为： 部分性痴呆 全面性痴呆 五、痴呆的临床表现 n老年性痴呆患者外貌衰老，老态龙钟，满 头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环。 n瞳孔对光反应偶见迟钝。躯体弯曲，行走 不稳，步态蹒跚，体重减轻，肌肉废用性 萎缩，不自主摇头，口涎外溢，手指震颤 及书写困难等。 日常生活 认知（Cognition) 行为（Behaviour) 老年性痴呆 的核心症状 认知功能减退 v 记忆障碍 v 失语、失认、失用 v 视空间技能障碍 v 情感人格变化 v 社会生活能力下降 记忆力减退 健忘-远记忆缺陷 近事遗忘-记住新知识的缺陷 流利性失语 非流利性失语 失语 命名不能 重语症 找词困难 意念性失用 失用 穿衣失用 意念运动性失用 结构失用 失用症典型的表现：病人无法执行一个运动指令 面貌失认 我 是 你 的 邻 居 呀 对不 起， 我不 认识 你！ 失认 一种少见的神经心理 障碍，病人不能辨认物体 、人物身份等,如 视空间技能障碍 不能临摹图形 不能做结构性作业 连线测验 摆积木 拼图 计算力减退 100-7=? 93-7=? 86-7=? 79-7=? 定向力障碍 我的家在 哪？ 搞不清时间和季节 容易在熟悉的地方迷路 人格障碍 n指一个人在认知、思维、情感及行为 方式等方面持久地明显偏离同等文化 背景下的大多数人群，并对自己的人 格缺陷缺乏认识，导致病人难以适应 社会，给自己和社会带来不利影响。 这种人格障碍属于器质性人格障碍。 日常生活能力下降 n基本日常活动自理能力包括 吃饭 穿衣 洗澡 步行 个人卫生 去洗手间 n工具应用性日常活动能力 打电话 购物 做饭 做家务 洗衣服 理财 吃 药 搭乘或驾驶交通工具 社会生活能力下降，行为退缩 我不 玩 杀盘象棋 ？ 临床分型 n单纯型最常见。 n抑郁型常表现为对自己身体过分关心，而情绪低落 。 n躁狂夸大型或称早发型言语初为冗长，夸夸其谈， 情绪兴奋，常伴虚构与夸大，但晚期可转为内容贫乏与 重复，最终只能讲些单调而令人费解的单字。 n幻觉妄想型半数以上的患者具有各种妄想，如嫉妒 、疑病、被害、夸大及诉讼等，大多数妄想不固定，内 容贫乏，片断，但尚接近现实。 六、诊断 n病史回顾 n体格检查 n各种评定量表 n实验室检查 n脑部影像学（CT、MRI等） 痴呆的诊断标准 国际通用标准 我国诊断标准 国际标准DSM- 采用美国精神病诊断和统计手册（DSMIV R ，1994） A 多种认知功能缺损 1.记忆障碍（获得新信息，追忆以往信息） 2.有下列1项以上（认知障碍） a) 健忘症 b) 失语症 c) 失用症 d) 失认症（时空定向障碍） e) 执行功能 国际标准DSM- B 严重度：A1、A2 缺损，影响社会功能 C 病程：渐进性、持续性认知功能减退6月 D 排除标准 1.神经病：血管性，帕金森病， Huntingtons 病，脑瘤等 2.全身病：甲状腺功能，维生素叶酸缺乏， HIV感染等 3.各种物质诱发 E 非谵妄时，出现认知功能 中国标准 1993年我国制订的诊断标准： n智力检测证实痴呆； n至少有2项识别功能障碍； n记忆及识别障碍进行性加重； n无意识障碍； n4090岁起病； n无其它躯体或脑部疾病能解释上述病情。 进行性加重的失语、失用、失认； 日常生活及行为障碍； 家族中有相似患者； 脑脊液正常，脑电图无特异改变，脑CT提示有脑萎 缩，且呈进行性加重。 支持条件 常用痴呆量表 Hachinski 缺血指数量表（ HIS） 简易智能测验（MMSE） 汉密尔顿抑郁量表（HAMD） 汉密尔顿焦虑量表（ HAMA） 韦氏记忆量表（WMS） Alzheimer氏型痴呆缺陷量表 总体衰退量表（GDS） 临床疗效总评量表（CGI） 日常生活能力量表（BLESS） 治疗药物不良反应量表 辅助检查 n生物学检测 脑脊液中的Tau蛋白：运用（酶联免疫吸附法）ELISA法 测定，不特异； 脑脊液神经元纤丝蛋白：辅助诊断； 脑脊液神经递质含量：Ach、单胺类、神经肽明显减少 ，不特异。 n临床电生理检测 脑电图非特异性的弥漫性慢波，波节律变慢、波 幅变低；严重者，双侧可同步发放0.5c/s的尖波； 事件相关电位：P300是其一个内源性成分，能够综合反 应智力活动过程，与认知密切相关。 n头颅CT/MRI具有诊断价值。 n正电子放射成像技术（PET）正受到重视。 鉴别诊断 n与年龄有关的记忆障碍（良性记忆力减退） n血管性痴呆 n匹克病 n路易小体性痴呆 n皮质下痴呆 n正常压力脑积水 血管性痴呆（VD） n有脑血管病（CVD）的证据 n有痴呆的证据 n上述2项之间的时间相关性，即一般CVD 之后3月内发生痴呆，且持续6月未见好转 nHIS缺血指数量表可用于老年性痴呆与VD 的鉴别。HIS4分，倾向于老年性痴呆；HIS7分倾 向于VD。 其他性质的痴呆 n轻度认知功能障碍综合征 有记力减退的主诉和证据但认 知正常，日常生活的能力正常但工作效率和继续学习的 能力下降，概括、总结、逻辑、推理能力下降。 n其他疾病造成的痴呆，尤其是具有治疗价值的疾病,如甲 低、脑积水、外伤、硬膜下血肿、睡眠呼吸暂停综合征 ，维生素缺乏，中毒性脑病等。 n角回综合征临床上类似痴呆，但在病因、病理、治疗、 预后等方面不同于老年性痴呆。不属于痴呆范畴，应注 意鉴别。 n匹克病、额颞叶痴呆应予鉴别。 n皮质下痴呆一类疾病，如帕金森病性痴呆应注意鉴别。 七、治 疗 n西药 n中医中药治疗 n康复治疗及社会参与 药物治疗 n胆碱脂酶抑制剂 n脑循环代谢改善剂 n钙离子拮抗剂 n神经营养剂 n其他药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 n该类药物的作用机理主要通过抑制乙酰胆碱酯酶活 性，减缓大脑皮层乙酰胆碱的降解，促进记忆功能 的恢复。常用药物有： n安理申乙酰胆碱酯酶抑制剂，口服有效，它可在脑中 选择性地抑制乙酰胆碱酯酶而增加细胞间和细胞外ACh的含 量。 n石杉碱甲(哈伯因）选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，比其 它同类产品的作用时间长，副作用小，没有肝毒性。在国 际上已被列为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂之一。 n他克林可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。该药作用时间长 ，半衰期为3.5h，口服有效，能穿透血脑屏障。常见的副 作用是肝脏毒性，病人在服药后出现谷丙转氨酶升高。 脑代谢激活剂 该类药物的作用机制可增强神经传递；增加钙、钠内流 ，减少钾外流；影响载体介导的离子转运。常用药物： n吡拉西坦（脑复康) 可激活细胞内腺苷酸激酶活性，通 过增强神经元及突触体的磷酸二酯酶活性，刺激突触传 导，增强大脑皮层对皮层下神经结构的控制，拮抗如缺 氧、电击、酒精中毒等有害因素引起的学习能力下降。 n奥拉西坦，对特异性中枢胆碱能神经通路有刺激作用， 可增强半衰老细胞的活力，提高和促进脑记忆。 n茴拉西坦（阿尼西坦) 可刺激中枢神经系统中的某些谷 氨酸受体。 n萘非西坦，一种新型吡咯烷酮类衍生物，具有脑能量代 谢改善作用和神经传递功能改善作用。 脑循环改善剂 n脑组织对氧及能量的需要量很大，且无储蓄功能，因此当 各种因素导致脑缺血缺氧时，则在短期内出现能量代谢障 碍，如糖酵解增加、乳酸增多、ATP减少等，导致酸中毒， 引起细胞损害，神经元变性、死亡。当影响涉及皮层、海 马、基底节等与智能相关的结构时，可出现痴呆。 n常用药物： n麦角碱类：海得琴(喜德镇)，尼麦角林(脑通) n都可喜 钙离子拮抗剂 n钙离子拮抗剂以尼莫地平为代表，能选择性地 作用于脑血管平滑肌细胞，阻止钙内流，减轻 脑血管痉挛，提高脑血流量，改善脑代谢，从 而起到促进记忆的作用。 神经营养剂 n脑活素：是用生物技术标准化的酶学降解法从纯化的动 物脑蛋白提取的一种肽制剂，可促进神经细胞蛋白质合 成，提高脑细胞抗缺氧能力。可促进神经系统发育，刺 激神经细胞合成神经介质，重建变性神经细胞的突触联 系系统。常用药物有脑活素、脑蛋白水解物、神经生长 因子。 n神经生长因子（神经节苷脂）：是新型神经营养剂，能 直接嵌入受损的神经细胞膜，降解神经毒性，减少脂褐 素的沉积，调节细胞内钾、钠、钙离子通道，提高神经 冲动的传导速度，延缓神经细胞衰老、提高痴呆患者的 记忆功能。 n如褪黑激素、黄皮酰胺、雌激素、非甾体抗炎药 、抗氧化剂维生素E和单胺氧化酶抑制剂丙炔苯丙 胺等 由于该类药物的疗效尚不确切，有待临床 的进一步验证。 其他药物 中医中药治疗 n痴呆以呆傻愚笨为主要临床表现的神志疾病，黄帝内 经中就有“髓海不足，脑失所养，神明无主，发为本病” 之说，中医认为痴呆多由髓减脑消，神机失用而致，病位 在脑，病机核心为本虚标实，肾精亏虚为本，痰瘀阻滞为 标，临床多见虚实夹杂证。肾为先天之本，主骨生髓，上 通于脑，肾精不足，大脑失养，则出现神情呆滞、精神抑 郁、语无伦次、遇事多忘、头目不清、不思饮食等症。 n病因为情志所伤，年迈体虚及心肝脾肾的功能失调。 n治疗健脾益肾瘀，化痰开窍，痰浊蒙窍，瘀血内阻可活 血祛瘀；痰瘀日久，生热化火者，当清热泻火。 辨证分型及治疗 n1990年5月中华全国中医学会老年医学会与内科 学会制定的老年呆病的诊断、辨证分型及疗效 评定标准主要从记忆、判定、计算、识别、语 言、思维能力、个性、人格改变、年龄、病程等 10个方面加以判定。并分为虚实两大类：虚证包 括髓海不足、肝肾亏虚、脾肾两虚型；实证包括 心肝火盛、痰浊阻窍、气滞血瘀型。但临床常按 以下四型进行辨证施治。 髓海不足型 髓海不足症状 头晕耳鸣，懈惰思卧， 齿枯发焦，腰酸骨软， 舌瘦色淡，苔薄白， 脉沉细弱。 痴呆症状 记忆力和计算力 明显减退，步行 艰难，神情呆滞， 或时哭时笑，言 语颠三倒四，辞 不达意 补肾益髓 填精养神 七 福 饮 加 减 n方中重用熟地以滋阴补肾 ，合当归养血补肝，人参、 白术、炙甘草益气健脾，用 以强壮后天之本，远志、杏 仁宣窍化痰。 本方填补脑髓之力尚嫌不足，应选加 鹿角胶、龟版胶、阿胶、紫河车等血 肉有情之品，还可以本方加减制蜜丸 或糕滋以图缓治，也可用参茸地黄丸 或河车大造丸，每服1丸，日服23次 。若嫌言行不经，心烦溲赤，舌红少 苔，脉细或弦数，是肾精不足，水不 制火而心火妄亢,六味地黄丸加减 脾肾两虚型 脾肾两虚症状 头晕耳鸣，懈惰思卧， 齿枯发焦，腰酸骨软， 舌瘦色淡，苔薄白， 脉沉细弱。 痴呆症状 记忆力和计算力 明显减退，步行 艰难，神情呆滞， 或时哭时笑，言 语颠三倒四，辞 不达意 补肾健脾 益气生精 还 少 丹 加 减 n方中重用熟地以滋阴补肾 ，合当归养血补肝，人参、 白术、炙甘草益气健脾，用 以强壮后天之本，远志、杏 仁宣窍化痰。 本方填补脑髓之力尚嫌不足，应选加 鹿角胶、龟版胶、阿胶、紫河车等血 肉有情之品，还可以本方加减制蜜丸 或糕滋以图缓治，也可用参茸地黄丸 或河车大造丸，每服1丸，日服23次 。若嫌言行不经，心烦溲赤，舌红少 苔，脉细或弦数，是肾精不足，水不 制火而心火妄亢,六味地黄丸加减 痰浊蒙窍型 痰浊蒙窍症状 头晕耳鸣，懈惰思卧， 齿枯发焦，腰酸骨软， 舌瘦色淡，苔薄白， 脉沉细弱。 痴呆症状 记忆力和计算力 明显减退，步行 艰难，神情呆滞， 或时哭时笑，言 语颠三倒四，辞 不达意 健脾化浊 豁痰开窍 洗 心 汤 加 减 n方中重用熟地以滋阴补肾 ，合当归养血补肝，人参、 白术、炙甘草益气健脾，用 以强壮后天之本，远志、杏 仁宣窍化痰。 本方填补脑髓之力尚嫌不足，应选加 鹿角胶、龟版胶、阿胶、紫河车等血 肉有情之品，还可以本方加减制蜜丸 或糕滋以图缓治，也可用参茸地黄丸 或河车大造丸，每服1丸，日服23次 。若嫌言行不经，心烦溲赤，舌红少 苔，脉细或弦数，是肾精不足，水不 制火而心火妄亢,六味地黄丸加减 瘀血内阻型 瘀血内阻症状 头晕耳鸣，懈惰思卧， 齿枯发焦，腰酸骨软， 舌瘦色淡，苔薄白， 脉沉细弱。 痴呆症状 记忆力和计算力 明显减退，步行 艰难，神情呆滞， 或时哭时笑，言 语颠三倒四，辞 不达意 活血化瘀 开窍醒脑 通 窍 活 血 汤 n方中重用熟地以滋阴补肾 ，合当归养血补肝，人参、 白术、炙甘草益气健脾，用 以强壮后天之本，远志、杏 仁宣窍化痰。 本方填补脑髓之力尚嫌不足，应选加 鹿角胶、龟版胶、阿胶、紫河车等血 肉有情之品，还可以本方加减制蜜丸 或糕滋以图缓治，也可用参茸地黄丸 或河车大造丸，每服1丸，日服23次 。若嫌言行不经，心烦溲赤，舌红少 苔，脉细或弦数，是肾精不足，水不 制火而心火妄亢,六味地黄丸加减 常用中药制剂