哮喘伴变应性鼻炎的治疗_课件

哮喘伴变应性鼻炎的治疗 哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病 2008ARIA指南:同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎 哮喘/变应性鼻炎 同一气道的炎症性疾病 流行病学 Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147S334 Sibbald B, et al. Thorax 1991;46:895901 Leynaert B et al .J Allergy Clin Immunol 1999;104:301304; Brydon MJ Asthma J 1996:2932. 近80%哮喘患者患有变应性鼻炎 所有哮喘患者 室外过敏原 花粉 霉菌 室内过敏原 粉尘螨 动物皮毛 昆虫（如蟑螂过敏原） 非甾体类抗炎药(如阿司匹林) 室内外空气污染因素 职业性因素 社会经济因素 变应性鼻炎和哮喘发病的危险因素 Allergic rhinitis and its impact on asthma Allergy, 2008,s1-153. Risk factors for allergic rhinitis and asthma 变应原与致敏靶细胞表面IgE结合 致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质 肥大细胞 储备的介质新合成的介质 组胺缓激肽白三烯血小板活化因子 前列腺素D2 毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多 嗜酸/碱性粒细胞 哮喘鼻炎 哮喘与变应性鼻炎有相似的发病机制 变应性鼻炎患者 (n=162) 非变应性鼻炎患者 (n=568) 哮喘发生率% Settipane RJ. Allergy Proc. 1994; 15: 21-25 变应性鼻炎发展为哮喘的危险性 （23年的前瞻性研究） 10.5% 3.6% （Brown大学1836名学生） 合并变应性鼻炎患者哮喘急性发作次数增多 过去52周同时患有与未患变应性鼻炎的哮喘患者哮喘的发作次数对照 Bousquet J et al Clin Exp Allergy 2005;35:723727 25 20 15 10 0 哮 喘 急 性 发 作 患 者 的 比 例 （%） 21.3 哮喘变应性鼻炎 (n=893) 17.1 哮喘 (n=597) p=0.046 IMPACT研究 变应性鼻炎增加哮喘患者SABA的使用 英国1655岁哮喘患者合并和未合并变应性鼻炎的医疗资源对比分析 Price D et al Clin Exp Allergy 2005;35:282287 哮喘变应性鼻炎患者 (n=4611) 哮喘患者 (n=22,692) 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 0 每 位 患 者 SABA 的 年 处 方 量 3.2 2.7 p0.0001 季节性变应性鼻炎的治疗减轻了哮喘症状 SGA 2001-W-6472-SS 从七月到九月（豚草季节），对给予12到50岁的豚草季节性鼻炎病人鼻激素进行比较的随机临床试验。 治疗药物1、2未用于治疗哮喘 *呼吸困难和喘息的胸部症状 Adapted from Welsh PW et al Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134. Ref 36, p 125, C2, 3, p 131, Fig 2 p 126, C2, L13 p 130, Table 4 p 125, C2, 3, p 126, C1, 1 p 127, C2, 1, L8, 2, L5 安慰剂 (n=14) 色甘酸钠 (n=14) 治疗药物 1 (n=19) 治疗药物 2 (n=11) 7/11 15 10 5 0 5 Asthma chest symptom* score (mean weekly difference from baseline) Daily ragweed pollen count (grain/m3) 1200 1000 800 600 400 200 0 7/17 7/24 7/31 8/78/14 8/21 8/28 9/49/11 9/18 1987 Treatment PrepeakPeakPostpeak 变应性鼻炎/哮喘 哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病 2008ARIA指南:同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎 哮喘/变应性鼻炎 同一气道的炎症性疾病 ARIA u Allergic Rhinitis and Asthma 治疗 变应性鼻炎和哮喘的共同管理 上下气道共同管理、防治 患哮喘评估鼻炎、患鼻炎评估哮喘 GINA指南 重视鼻炎，积极治疗哮喘 GINA指南强调： 哮喘管理需要考虑长期避免危险因素，所以预防哮喘 ，要重视鼻炎这个危险因素 鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉可以加重哮喘的发作，因此在 治疗哮喘时需要特别考虑鼻炎的情况 变应性鼻炎的最佳治疗可以改善共存的哮喘，儿童、 成人都需要注意这些问题 变应性鼻炎药物治疗 药物类型 抗组胺药 鼻内类固醇 色甘酸钠 减充血剂 白三烯调节药 主要作用 阻断组织胺受体 发挥局部抗炎功效 稳定肥大细胞膜 引起血管收缩 调节/拮抗白三烯 轻度 间歇性 中重度 间歇性 轻度 持续性 中重度 持续性 免疫治疗 避免接触变应原和刺激物 鼻用减充血剂（ 10 天）或 口服减充血剂 第二代无镇静作用的鼻用或口服组胺H1受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂 鼻用色甘酸钠 鼻用皮质类固醇 ARIA指南 过敏性鼻炎阶梯治疗方案 第二代抗组胺药是间歇性或轻度持续性变应性鼻炎的一线药物 First line treatment for intermittent or mild persistent allergic rhinitis 变应性鼻炎 吸入性类固醇 抗组胺药 b b2 2 激动剂激动剂 鼻类固醇+ 吸入性类固醇 哮喘、变应性鼻炎的治疗 哮喘 免疫治疗 避免接触过敏原 抗白三烯 哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病 2008ARIA指南:同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎 哮喘/变应性鼻炎 同一气道的炎症性疾病 鼻内局部使用的药物鼻内局部使用的药物 n n 局部浓度高局部浓度高 n n 全身吸收水平低全身吸收水平低 n n 快速起效快速起效 n n 糖皮质激素糖皮质激素 n n 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 n n 水合制剂水合制剂 n n 减充血剂减充血剂 Nasal antihistamines: A Novel and Effective Approach to Treating Rhinitis Michael A. Kaliner, MD AAAAI 前主席 Nasal antihistamines: A Novel and Effective Approach to Treating Rhinitis Michael A. Kaliner, MD Annals of Allergy, Asthma and Immunology, Volume 99, Nimber 5, Nov.2007, pp383-391(9) 盐酸氮卓斯汀(爱赛平)鼻喷剂 -美国FDA唯一批准的抗组胺鼻喷剂 鼻喷抗组胺药：一种新颖、有效治疗鼻炎的方式 World Allergy Congress 2007 氮卓斯汀鼻喷剂氮卓斯汀鼻喷剂: : 快速缓解快速缓解 在环境暴露室模型中在环境暴露室模型中1515分钟起效分钟起效 *P.001 氮卓斯汀 vs. 安慰剂 P.001 氮卓斯汀 vs. 莫米松 *P=.01 氮卓斯汀 vs. 莫米松 莫米松 vs. 安慰剂剂 = 无差异. 0.25.5.7511.522.5345768 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * (n=150)(n=150)(n=150) * * American Journal of Rhinology. July/August 2007, Vol. 21, No. 4, 499-503 结果结果: 15: 15分钟快速起效分钟快速起效 * 氮卓斯汀Vs. 安慰剂 和 氮卓斯汀 Vs. 西替利嗪: P.05 氮卓斯汀Vs. 西替利嗪 P.05 Data on file, MedPointe Pharmaceuticals. * * * * * * * * 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 1530456090120150180210240 TNss 较基线的变化程度 分钟 较基线的TNSS评分改善 氮卓斯汀 西替利嗪 安慰剂 氮卓斯汀的化学结构氮卓斯汀的化学结构 O N N Cl HCl CH3 N 缺少乙胺基缺少乙胺基 减少了对减少了对“ “锁与钥匙锁与钥匙” ”活性活性 理论的依赖理论的依赖 它是一个组胺受体的活性它是一个组胺受体的活性 逆转剂逆转剂 氮卓斯汀的药理作用 拮抗和预防组胺释放 下调 粘附分子表达 嗜酸性粒细胞活化和聚集 白介素的产生 神经激肽的产生 鼻部NO（一氧化氮）的产生 白三烯 IgE的mRNA 抑制抑制浓浓浓浓度度 ICIC50 50 ( ( mol/L) mol/L) 氮卓斯汀氮卓斯汀4 4 1 1 吡拉明吡拉明5 5 2 2 阿米替林阿米替林6 6 1 1 羟嗪羟嗪羟嗪羟嗪13 13 1 1 氯氯氯氯苯那敏苯那敏44 44 8 8 酮酮酮酮替芬替芬314 314 58 58 氮卓斯汀的抗组胺效价是扑尔敏10倍 H H1 1 受体亲和力受体亲和力 Casale. T. J Allergy Clin Immunol. 1989;83:771-776. *IC50 是测定竞争性结合活性的方法 * * * * * * * * 稳定肥大细胞膜： 显著减少酒精激发后血液中组胺浓度 3030 2020 1010 0 0 前前151530306060120120 完成激发后的时间完成激发后的时间(min)(min) 血液中组胺浓度 (mMol/L) 反应者，氮卓斯汀治疗前 (n=5) 反应者，氮卓斯汀治疗后 (n=5) 无反应者 (n=8) 均值 SE *P0.05 P0.1 Takao, et al. Takao, et al. Ann Allergy Asthma Ann Allergy Asthma ImmunolImmunol. 1999;82:390-394 1999;82:390-394. Ciprandi G et al, J Allergy Clin Immunol 1996 通过减少炎性细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，ICAM-1）的数量起到抗炎作用 症状总评分中性粒细胞嗜酸性粒细胞 爱赛平兼具稳定肥大细胞膜及抗炎作用 N=150 * *P P 0.03 0.03 vsvs 对照对照 0 0 55 5 5 1515 2525 4040 4242 安慰剂安慰剂药物药物 * * 鼻腔灌洗液中的白三烯浓度 (ng/mL) 个体数据个体数据 平均值平均值 对白三烯影响的临床研究 Shin, et al. Clin Exp Allergy. 1992;22:289-295. 氮卓斯汀鼻喷剂治疗季节性变应性鼻炎（ SAR）的总结 研究患者 结果 （与安慰剂对比平均改善率% ） SAR # 年龄 TNSS 氯氯雷他定疗疗效不理想 440 Age 12-79 22% vs 11% (P.001) 非索非那定疗疗效不理想 335 Age 12-80 19% vs 11% (P=.007) ACT I 307 Age 12-74 29% vs 23% (P=.015) ACT II 354 Age 12-74 24% vs 20% (P=.140) Berger WE et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;91:205-211. LaForce, C et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:154-159 CorrenCorren J, et al. J, et al. ClinClin TherTher. . 2005;27:543-553.2005;27:543-553. Berger W, et al.Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Ann Allergy Asthma ImmunolImmunol 2006;97(3):375-381.2006;97(3):375-381. . 氮卓斯汀与西替利嗪的对比研究: 研究 I 与 II 研究目的 对比氮卓斯汀鼻喷剂与西替利嗪治疗中 重度季节性变应性鼻炎的临床疗效和安 全性 比较氮卓斯汀鼻喷剂与西替利嗪治疗后 的患者生活质量改善情况 Corren J, et al. Clin Ther. 2005;27:543-553. Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381. 氮卓斯汀鼻喷剂的疗效优于西替利嗪 氮卓斯汀西替利嗪临床研究（ACT）：对TNSS的平均改善率 TNSS=total nasal symptom score. Results reported above represent overall mean improvement over 14 days. Corren J et al. Clin Ther. 2005;27:543-553. Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381. ACT IACT IACT IIACT II * *P=.015 vs 西替利嗪. 改善程度较西 替利嗪高27% 改善程度较西 替利嗪高22% 与基线相比 TNSS平均改善率 n=152 n=155 n=179 n=175 0 1 2 3 4 5 6 氮卓斯汀鼻喷剂西替利嗪 + 安慰剂鼻喷剂 n=152 n=155 n=179 n=175 鼻结膜炎生活质量问卷评分（RQLQ）1,2 Corren J, et al. Clin Ther. 2005;27:543-553. Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381. QoL = 生活质量; ACT = 氮卓斯汀西替利嗪临床研究 *P=.049 vs. 西替利嗪. P=.002 vs. 西替利嗪. 较西替利嗪组 QoL改善 27% 较西替利嗪组 QoL改善 36% 与基线相比 RQLQ平均改善率 * * * * 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 氮卓斯汀鼻喷剂 西替利嗪 + 安慰剂鼻喷剂 口服与鼻内给药在症状缓解上的对比 给药途 径 起效时 间 持续时 间 喷嚏鼻痒鼻塞流涕眼部症 状 抗炎活 性 口服-+-/+- 鼻喷+ 用药意愿程度评分 18 vs 11-更愿意选择局部给药治疗 第二代抗组胺药第二代抗组胺药 口服 抗组胺药 鼻用抗组胺药 (爱赛平) 推荐为一线治疗 缓解鼻痒、喷嚏和流涕 批准用于治疗鼻塞 适应症为 SAR 适应症为 VMR 被证明有抗炎特性 耐受性好，依从性高 氮卓斯汀和氟替卡松联合使用治疗中重度鼻炎 与两者单独使用的比较 l l 研究设计研究设计 随机、双盲、平行对照 5个研究中心，在2005/2006年度得克萨斯州 的雪松季节 l l 主要疗效指标主要疗效指标 与基线相比，治疗14天时总体鼻部症状评分 （ TNSS ）的改变 TNSS =喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞 Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:74-81. Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:74-81. 氮卓斯汀和氟替卡松联合使用: : TNSSTNSS改善百分比改善百分比 研究14天的最小评分均值 *P=.035 vs. 氟替卡松. P=.011 vs. 氮卓斯汀. TNSS = 总体鼻部症状评分 * 38%38% 27%27% 25%25% 相对氟替卡松 改善40% 与基线相比TNSS平均改善率 0% 10% 20% 30% 40% 氮卓斯汀 + 氟替卡松氟替卡松氮卓斯汀 38%38% 27%27% 25%25% 氮卓斯汀和氟替卡松联合使用: 总体鼻部症状评分和单个症状 改善率 (%) 氮卓斯汀 氟替卡松氟替卡松 氮卓斯汀 0 10 20 30 40 50 TNSS鼻塞鼻痒流涕喷喷嚏 * * * * *氮卓斯汀 氟替卡松; P.05 vs氟替卡松. 氮卓斯汀 氟替卡松; P.05 vs氮卓斯汀 TNSS=总体鼻部症状评分 Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;10