当今银屑病的防治策略绿色课件

当今银屑病的防治策略 刘玉峰 罗伯特.威兰 （Robert.willan） 海恩利希.奥斯匹兹 （Heinrich Auspitz） 1757-1812 1835-1886 皮肤科之最 药物 庸医 教训 研究 遗传学因素 银屑病具有明确的遗传学背景 银屑病患者同卵双胞子女同时发病率升高 25%中国患者具有明确家族病史 遗传模式尚不明确 已发现10余个银屑病易感基因位点 多基因遗传病 易感基因位点 银屑病是多因素诱导的多基因遗传的慢 性炎症性皮肤病。 这些因素形成一个网络，导致了银屑病 发病的多中心性和治疗的复杂性。 Julia T, Adam J.M, Daniel N.S.Current advancements in the treatment of psoriasis:Immunobiologic agents.Clinical and Applied Immunology 2006;99-130 银屑病5步炎症反应模式 1.APC提呈抗原，向淋巴结迁移 2.APC通过第一、第二信号通路，活化始T淋巴 细胞 3.活化的T细胞分化为中央记忆性和效应性T细 胞 4.T细胞在趋化因子作用下，与血管内皮细胞相 互作用，穿过血管壁，游出血管外。 5.局部T细胞分泌前炎症细胞因子，诱导角质细 胞增殖、分泌趋化因子。 角质形成细胞 T细胞（表皮） 抗原提呈细胞 血管内皮细胞 中性粒细胞 成纤维细胞 真皮 细胞外基质 天然免疫 获得免疫 细胞因 子 炎症介 质 趋化因 子 粘附分 子 共刺激 因子 遗传易感基因是如何导致银屑病患者细 胞水平和转录水平的异常？ 启动刺激因素（内源、外源）如何与遗传 易感因素相互作用？ Target （靶向） Name of drug (药药 名) Type of agent 制剂剂的类类型 Mechanism of drug （作用机制） Dose for psoriasis （用药药方法 与计计量） Comments （备备注） T细细胞的 活化、迁 移 Alefacep t 阿法西普 LFA-3- IgG1融和蛋 白 与T细细胞上的共刺激 分子CD2结结合，作用 于记忆记忆性CD45RO+T 细细胞，能阻断T细细胞 活化，并诱导诱导效应记应记 忆忆性T细细胞凋亡 15mg 肌注 每周1次12 周 减少银银屑病患者的外周血循环环 和皮损损内的T细细胞数量，减少 皮损损内的树树突状细细胞和细细胞因 子（IFN-, IL-12, IL-23，IL-8 ） 2003年 美国FDA批准上市 Efalizum ab 依法利珠 抗LFA-1中 CD11a亚单亚单 位的人源化 抗体 与LFA-1的亚单亚单位 CD11a结结合，阻断T 细细胞与抗原递递呈细细胞 、血管内皮细细胞和活 化的角质质形成细细胞上 ICAM的结结合，阻断T 细细胞的活化的第二信 号，阻断T细细胞迁移 到外周皮肤组织组织 0.7mg/kg 皮下注射1 次, 然后 1mg/kg皮 下注射 每周 1次 减少循环环T细细胞数量，减少银银 屑病皮损损中树树突状细细胞数量， 减少粘附分子的表达(VLA-4, 7-整合素, E-选择选择素) 2003年 美国FDA批准上市 Target （靶向） Name of drug (药药 名) Type of agent 制剂剂的类类型 Mechanism of drug （作用机制） Dose for psoriasis （用药药方法 与计计量） Comments （备备注） 细细胞因子 ：TNF-a Etanerce pt 依那西普 TNF-受体 与IgG1Fc片 断组组成的融 和蛋白 与可溶性的TNF受 体相似，与可溶性 的TNF-、TNF-结结 合，并使之丧丧失生 物活性 50 mg 皮下 注射 12 周, 然后 50 mg 皮下注射 每 周1次 一个分子融和蛋白能结结合两个 可溶的TNF-分子，减少银银屑 病皮损损中树树突状细细胞的数量 ，使银银屑病增生的表皮变变薄 2004年 美国FDA批准上市 Inflixima b英利昔 单单抗 抗TNF-a的 鼠人嵌合 的单单克隆抗 体（鼠Fab 段与人类类 IgG1的Fc部 分嵌合） 与可溶性的及细细胞 膜表面的TNF-结结 合，并使之丧丧失生 物活性 35mg/kg 静脉注射 第 0, 2, 6周， 然后每8周1 次 与TNF-的结结合强于依那西普 ，诱发诱发活化的T细细胞凋亡，减 少银银屑病皮损损中K16和ICAM 1的表达，诱导诱导角质质形成细细 胞凋亡，减少银银屑病皮损损中的 新生血管的形成 2006年 美国FDA批准上市 生物治疗 1.预知疗效，制剂更换 2.靶向治疗药物（TNF、T细胞） 长期安全性的监测 严重感 染 致癌作 用 银屑病发病机制复杂，治疗靶点繁多 ，单一靶向的长期疗效有待观测。因此， 靶向治疗的多靶联合、交替以及和传统治 疗的互补仍是当前的最实际的策略。 防治策略 提高生活质量 防止病情加重 减少疾病复发 健康、寿命（WHO20 90 ） 遗传 15% 社会环境 17% 生活方式 心理因素 60% 代谢综合征 中心性肥胖 糖尿病 糖耐量受限 高血压 高血脂 斑块状银屑病 其它皮肤病 338例 334例 代谢综合征30.1% 20.6% 银屑病患者相对危险度是对照 组 糖尿病 2.48倍 高血压 3.27倍 高血脂 2.09倍 代谢综合征 5.92倍 伴代谢综合征的银屑病患者比 不伴代谢综合征的银屑病患者病史 更长。 3854例重度 银银屑病患病率 127706例轻轻度 银银屑病患病率 465252例无 银银屑病史患病率 糖尿病7.1%4.4%3.3% 高血压压20%14.7%11.9% 高血脂6%4.7%3.3% 肥 胖20.7%14.7%11.9% 银屑病与代谢综合征的机制研究 1.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR ）水平降低与代谢综合征密切相关，银屑病患者皮 损处的PPAR含量减少。 2.TNF-在代谢综合征发病中发挥重要作用， 而银屑病患者的皮损和循环血液中TNF-过度表达 。 减肥 戒烟 改善睡眠 解除压力 （“运动出汗法”预防治疗寻常型银 屑病） 皮肤屏障功能 物理、化学、生物、免疫 丢失 水分 角质层（关健） 厚度 结构 组成 表皮的砖墙学说 角质形成细胞间质形成紧密连接，皮肤屏障功能正常，保证不丢失水 分，免受外界因素侵犯 角质形成细胞 皮肤表面脂质 双层脂质 细胞间质 砖 灰浆 Cork MJ. The importance of skin barrier function. Journal of Dermatological Treatment (1997) 8;S7-S13. （角质套膜、各种角质蛋白） （脂质） 砖块 角质细胞（蛋 白） 脂膜 角化桥粒 泥浆 基质 脂质 晶体 （间断 相） 液态 （连续 相） 调节水通透 角质层 砖块 角质细胞 （角蛋白 丝聚蛋白 兜甲蛋白 ） 脂膜（源于粒层 odland小体） 角化桥粒（糖蛋白 粘合力） 泥浆 脂质 （神经酰胺 胆固醇 游离脂肪酸 ） 敏感过敏 物理 化学 生物 免疫 精神 日光 化学 生物 免疫 精神 年龄 屏障功能缺陷 皮肤干燥瘙痒 抓伤 皮 损 “正常” 皮肤 屏障缺陷 皮肤 粘膜 螨 哮喘 特应性皮炎 保湿因子 屏障重建 阻断恶性循环 症状改善 保 湿 保护 修复 疗效 长治久安 光疗的作用机制 清除T细胞，促进T细胞凋亡 抑制T细胞相关细胞因子的分泌 抑制抗原提呈细胞的功能 窄谱紫外线的基本特性 窄谱紫外线对局部淋巴细胞凋亡的影响 Tunel法计数皮损凋亡细胞数量 窄谱紫外线对局部淋巴细胞的清除 窄谱紫外线对银屑病患者单个核细 胞分泌细胞因子的影响 窄谱中波紫外线（NB-UVB）波长为311nm， 波长单一，防止了紫外线的许多不良反应，治疗 作用相对增强。常规治疗后的间歇、维持照射有 助于巩固疗效、减少复发。 银屑病的系统治疗应本着安全第一，长 治久安的原则，根据银屑病患者的类型、分期和 条件，选择中医中药、免疫调节剂、维A酸类，必 要时应用免疫抑制剂（环孢素、甲氨喋呤、他克 莫司），尽量避免使用糖皮质激素。 银屑病之见解：“新血证论” 以血为本，血热为先，血虚、血燥、 血寒在后，血毒是疾病的恶性发展，血瘀贯穿 疾病的全过程。 各型银屑病均可以从活血化瘀诊治。 调血 凉血 养血 补血 和血 活血 破血 温血 清血 免疫调节剂 转移因子 胸腺肽 维A酸类 阿维A 维胺酯 免疫抑制剂 环孢素 甲氨喋呤 他克莫司 靶向治疗（生物制剂 ） 益赛普 银屑病的外用药治疗应尽力人性化、个 体化和生活化。糖皮质激素制剂、非糖皮质激素制 剂和保湿剂联合、交替、阶梯式使用，不但事半功 倍，降低使用剂量和毒副作用，还能提高患者的依 从性，改善患者的生活质量。 外用糖皮质激素制剂 澳能 艾洛松 新适确得 尤卓尔 外用非糖皮质激素制剂 普特比 适今可 卡泊三醇 他扎罗汀 糠油硼酸氧化锌软膏 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂的问世被认为是继 上世纪五十年代发现外用皮质类固醇后皮肤科治疗 上最重要的发现之一。 钙调磷酸酶抑制剂 抑 制 NFAT 抗炎作用 普 特 比 (银屑病、AD） 参研单位 复旦大学附属华山医院 第二军医大学附属长海医院 上海交通大学附属瑞金医院 上海交通大学附属新华医院 上海交通大学附属仁济医院 上海市皮肤病性病医院 完成时间 2007年10月 适今可治疗银屑病临床试验 与中效激素糠酸莫米松软膏对照 143例患者完成全部试验，治疗4周后试验组 PASI50、PASI75、 PASI90的比例 分别为76.6%、53.2%、28.6%，对照组分别为64.8%、32.4% 、13.5% ，其中PASI75、PASI90组间差异有统计学意义 （P50岁病例占35.2% 合并糖尿病、脂肪肝高血压、冠心 病 10年132例银屑病患 者 治疗费用越高 病情复发越严重 建立良好的生活方式 是防治银屑病代谢综合征的关健 慢病管理 早期诊断 寻找诱因 安全 有效 长期 防 治 窄谱紫外线的治疗优势 有效 296296，300300，304304，308308，311311， 313nm313nm 高能量 波谱单一，能量集中 低红斑效应 红斑效应波段在290-305之间 未报告有明显致癌作用 水pH皮指分泌特征屏障功能 干性6.5少干弱 中性1020%4.56.5适中少脂正常 油质质近20%0.05 VS D0 咪唑斯汀治疗银屑病的可能机制 抑制5-脂氧合酶，阻断AA代谢成为LTB4 抑制TNF、PAF等细胞因子和ICAM-1 等粘附分子的表 达 抑制P物质诱导的炎症介质的释放 减轻UVA/UVB诱导的LTB4合成和皮肤红斑反应 拮抗组胺等瘙痒介质，改善症状 咪唑斯汀治疗银屑病存在的问题和研究方向 有效性需要更大规模的临床试验证实 安全有效的剂量和疗程 发挥作用的确切机制 可能存在的不良反应 甘草百药之首 去与秦人采, 来扶楚客衰. 药中称国老,