心肾联合损害诊治中面临的一些问题骆雷鸣课件

解放军总医院解放军总医院 南楼心血管二科南楼心血管二科 骆雷鸣骆雷鸣 心肾联合损害诊治中面临的一些问题心肾联合损害诊治中面临的一些问题 2 心肾相互作用 生理生理协调、互补协调、互补 病因病因共享、融合共享、融合 发病发病共存，互为因共存，互为因 果，损害效应果，损害效应 叠加、放叠加、放 大大 治疗治疗兼顾，避免对兼顾，避免对 任何一方的损任何一方的损 害，特殊性害，特殊性 心肾间相互作用心肾间相互作用 3 协调、互补协调、互补 病因共享，早期损害，独立病因共享，早期损害，独立 共存，相互代偿共存，相互代偿 互为因果，损害互为因果，损害 叠加、放大效应叠加、放大效应 心肾功能衰竭心肾功能衰竭 严重心肾综合征严重心肾综合征 循环动力学，血管生 物学，神经内分泌 HTN, DM, Lipidemia, atherosclerosis, aging RAS活化、SNA活化，内皮 系统、氧化/抗氧化系统紊乱 顽固性水钠潴留、利尿剂耐受 、全身水肿、细胞水肿、低血 压、EPO抵抗、贫血 心腔扩大，功能 减退-衰竭 体积缩小，功能 减退-衰竭 心肾联合损害进程与心肾综合征心肾联合损害进程与心肾综合征 4 “Cardiorenal Syndrome” 的概念指心脏和肾脏衰竭共存一 组综合征，此时，机体出现利尿剂抵抗，伴有容量负荷过重。 Cleve Clin J of Med 2006, 73 (5):485-91 心肾综合征心肾综合征 ( ( The cardiorenal syndrome, CRS )The cardiorenal syndrome, CRS ) 5 CRS 表现为顽固性（进展期）心衰+肾功能恶化: 顽固性水钠潴留-少尿，水肿 利尿剂抵抗或失效-少尿； 组织水肿 + 浆膜腔积液 + 细胞水肿（MCV增加）-严重水肿； 细胞膜功能改变-低钠血症？细胞内钠蓄积？-少尿，水肿 EPO 生物活性下降EPO 抵抗，贫血 最终表现为心功能恶化、肾功能恶化 Crit Care Med.2008, 36(1 Suppl):S75-88. 心肾综合征心肾综合征 ( ( The cardiorenal syndrome, CRSs Presentation )The cardiorenal syndrome, CRSs Presentation ) 6 心肾综合征的定义尚不统一，但可以把心肾综合征看作是一种进展性 心肾功能调节紊乱的状态（a state of advanced cardiorenal dysregulation ），出现以下三种特征性表现中的一个或更多： 心衰伴随同时存在的显著的肾脏疾病(心肾衰竭)； 急性失代偿心衰（ADHF）治疗过程中出现的肾功能恶化（ worsening renal function，WRF）； 利尿剂抵抗（diuretic resistance，DR) 心肾综合征心肾综合征 7 肾功能评价方法及 CKD 诊断用语的应用 CKD 的自然进程与心血管事件 心力衰竭与肾功能恶化 心肾综合征时的贫血与 EPO、铁剂的应用 利尿剂与肾功能及预后的关系 利尿剂抵抗与顽固性水钠潴留 重组人 B 型利钠肽的应用及价值 血液滤过技术在心衰治疗中的应用 内容内容 8 肾功能评价方法 血肌酐水平； 肌酐清除率( CICl 的尿血肌酐比)； 肌酐清除率( CICl 的 CG-formula)； 估算的肾小球滤过率( eGFR 简化 MDRD formula ) 中国人估算的肾小球滤过率( eGFR-Chinese 简化 MDRD formula ) 新的估算的肾小球滤过率( eGFR 的 EPI formula ) 中华肾脏病杂志 2006 10（22）：589-595 Ann Intern Med. 2009;150:604-612 9 1.Cockcroft-Gault 方程：CrCL=（140-年龄）(体重)(0.85女性)/72 Scr（mg/dl） 2.标准简化 MDRD 方程：GFR=186 (Scr) - 1.154 年龄 - 0.203 （ 0.742 女性）Scr（mg/dL） 3.改良Chinese MDRD方程：GFR=186(Scr) - 1.154 年龄 - 0.203 （ 0.742女性）Scr（mg/dL）中国人1.233 新估算肾小球滤过率的EPI方程：GFR = a (Scr /b) c (0.993) age a : Black F = 166, M = 163; White/other F = 144, M = 141 b: F = 0.7, M = 0.9 c: F Scr 0.7 mg/dL = -0.329, Scr 0.7 mg/dL = -1.209; M Scr 0.9 mg/dL = -0.411, Scr 0.9 mg/dL = -1.209 肾功能评价方法 10 Amsalem, Y. et al. Eur Heart J 2008 29:1029-1036 CHF 时以血肌酐水平分层的 CRI 漏诊率高漏诊率高 CRI 漏诊与 SCr 的关系 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1.0-1.31.3-1.61.6-2.1 2.1 SCr (mg/dL, 1mg=88.41umol/L ) CRI 漏诊百分比 ( %） 11 Age (years)：79 Weight (kg)：80 Height (cm)：170 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 74.07 ml/sec Age (years)：79 Weight (kg)：60 Height (cm)：170 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 64.15 ml/sec 不同评价方法的比较( CICl 的 CG-formula ) 年龄和体重的影响 12 不同评价方法的比较( CICl 的 CG-formula ) 年龄和体重的影响 Age (years)：59 Weight (kg)：60 Height (cm)：170 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 85.18 ml/sec Age (years)：89 Weight (kg)：60 Height (cm)：170 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 53.63 ml/sec 13 不同评价方法的比较( eGFR 的 MDRD vs EPI) 不同方法的影响 Age (years)：79 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 62.00 ml/sec/1.73M2 Mild reduction in GFR CKD：STAGE 2 Age (years)：79 Plasma creatinine：1.2（106 mmol/L） Gender: Male eGFR: 57.00 ml/sec/1.73M2 Moderately reduced GFR CKD：STAGE 3 MDRDEPI 14 早期肾损害的重要标志早期肾损害的重要标志- MAU - MAU Dx Years 25102030 Clinical type 2 diabetes Functional changes Proteinuria Structural changes Rising serum creatinine Incipient nephropathy Cardiovascular death End-stage renal failure GFRGFR Essential Hypertension eGFR decress 15 MAU MAU 预测心血管事件发病率和死亡率的价值预测心血管事件发病率和死亡率的价值 Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(suppl 1):29-32. Microalbuminuria 10 8 6 4 2 0 10.02 SmokingHypertension Odds Ratio 6.52 Cholesterol 2.32 3.20 16 CKD 诊断用语的应用 即使在发达国家，CKD 作为诊断用语的比例 3 months, as manifested by either: 1. Kidney damage, with or without decreased GFR, as defined by pathologic abnormalities markers of kidney damage, including abnormalities in the composition of the blood or urine or abnormalities in imaging tests 2. GFR 90 2Mild GFR60-89 3Moderate GFR30-59 4Severe GFR15-29 5Kidney Failure75 GFR 60-75 GFR 45-60 GFR 0.3 mg/dL 或 25%； ADHF 时 WRF：ADHF 住院患者中，70% 以上将出现不同程度 Scr ， 20-30% 升高 0.3 mg/dL， WRF 多发于住院早期阶段 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 Crit Care Med 2008; 36Suppl.:S75S88) 34 WRF 与不良预后：1. 完全可逆？2. 阶梯进展？3. WRF 独立于基础 CRI 水平和其他参数的预测因子？4. WRF直接影响死亡率？或仅作为 严重心脏/肾脏功能不全的标志？上述问题有待证实 WRF 与 两种类型 HF： 在舒张性心衰、收缩性心衰一样常见； ADHF 与 WRF ： WRF 持续时间越长，损害越严重性，多发于ADHF 早期； 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 35 WRF 的危险因素； 老人、CHF、CRI、DM、HTN 病史及病程长短相关，多发先前肾 功能损害的患者中； 循环血容量不足（摄入不足，利尿过度），心排量和灌注压 肾血管AS 狭窄，平时代偿，诱因或创伤性检查、治疗时诱发； 药物影响肾内血液动力学平稳，过大量 RASI、NASID、对比剂、 抗感染药物； 肾后性的梗阻，结石、血块； 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 36 WRF 的机制 WRF 发病机制的传统认识 ADHF 时，存在肾脏低灌注，低灌注受血容量不足影响，或受血容 量增多但心排量降低的影响，即肾前性（prerenal state）因素 ； 新近观点认为，不能把 ADHF 时 WRF 简单归结为肾前性，完善发 病机制，方能针对性治疗； 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 37 一方，WRF 多发 ADHF 早期，此时容量负荷过度，利尿积极强烈， 血管外容量重新分配，过度利尿导致低充盈压； 另方，ADHF 时，通常使用血管扩张剂、利尿剂，充盈压多保持正 常，且心排量并无显著降低；另外，只有当反映心排量的CI（cardiac index ）降至1.5 L/m2以下时，才会出现肾血流下降； 简单将 WRF 归结于血管内容量绝对不足或相对不足的假设，存在缺 陷，影响治疗策略 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 38 肾灌注压不仅依赖于动脉压，更取决于跨肾脏灌注压（transrenal perfusion pressure），即平均动脉压 - CVP； PHT、RVD、三尖瓣返流，都引起 RVP 压显著，降低肾灌注压； 单独 CVP 升高，即可影响肾血流动力学和水钠排泌； 心衰治疗从两个方面改善肾灌注，1. 增加肾灌注压; 2. 降低 CVP; 增 加肾脏动-静脉压差，即增加跨肾灌注压； 控制 CVP 困难或无效时，诱发、加速 WRF 进程； 心力衰竭与肾功能恶化心力衰竭与肾功能恶化 39 Intraglomerular pressure can remain elevated DHP- CCB Ang II Afferent arteriole dilates BP Intraglomerular pressure decreases ACEI or ARB Ang II BP Efferent arteriole dilates 40 Reduced perfusion RAS-I 3:S194-S197. 47 Patient Group2-Year Mortality (%) Control Anemia CKD CHF CKD, anemia CHF, anemia CHF, CKD CHF, CKD, anemia 7.7 16.6 16.4 26.1 27.3 34.6 38.4 45.6 Adv Stud Med. 2003;3(3C):S194-S197 CHF + CKD + Anemia 时死亡危险倍加 48 Eur J Heart Fail. 2008, 10(9):819-23; Seminars in Nephroligy. 2006, 26:286 Tang et al, Heart failure Reviews. 2008,13(4):425-30; Murphy et al. Heart failure Reviews. 2008,13(4):431-38 降低再住院率 改善 NYHA class 改善疲劳 改善热量摄入 改善生活质量（Scales) 改善运动耐力 改善肾功能 降低利尿剂用量 贫血 + CHF 时, EPO 改善心衰-症状 or 预后？ 40 个临床研究的荟瘁分析 改善抑郁状态 改善中枢、阻塞性睡眠呼吸暂停 增加睡眠时氧饱和度 改善睡眠质量 降低心率 增加最大运动时氧的利用效率 降低LVH 改善左室扩张 49 改善 LVSF 患者的 LVEF 改善左室舒张功能 降低二尖瓣返流 增加红细胞质量 降低血浆容量 降低肺动脉压 降低CRP、IL6、TNF、BNP 增加数量EPC 、改善功能 Eur J Heart Fail. 2008, 10(9):819-23; Seminars in Nephroligy. 2006, 26:286 Tang et al, Heart failure Reviews. 2008,13(4):425-30; Murphy et al. Heart failure Reviews. 2008,13(4):431-38 贫血 + CHF 时, EPO 改善心衰-症状 or 预后？ 40 个临床研究的荟瘁分析 50 症状性心衰 + 贫血 (N=319) ，LVEF Chronic Kidney Disease Expert Column 2008.09.09 57 心肾疾病时应用肠外铁剂的利弊 -2 促红效应：降低 rHuEpo 剂量，增加升Hb 反应 大量资料，包括透析患者， rHuEpo + IV iron 减少 rHuEpo 用量 ，利于快速、理想纠正贫血； 对于心、肾损害各阶段患者，口服或静脉铁剂的疗效肯定，静脉 铁剂更为优选； 促红外效应： 免疫功能改善；体力耐力增加；温度调节改善 , 认知能力增强， 蛋白吸收增加. 可能还具有改善心衰、肾衰患者心血管预后的作用？ Medscape Nephrology Chronic Kidney Disease Expert Column 2008.09.09 58 治疗贫血时，即使单独应用 IV iron，也能升高 Hb, 并改善心、肾功 能（小样本），但口服铁剂疗效不肯定； EPO + IV iron 联合， 改善 iron 缺乏导致的 EPO 抵抗，增加达标率 ，缩短达标时间，降低 EPO 剂量，减少开支和降低药物不良反应； 尽管 CRF 时 Hb 目标值是 12g/dl， 但对于 CHF 而言，尚无应用 EPO 纠正贫血的目标值定于 13g/dl 而带来不良后果的证据； 心肾疾病时应用肠外铁剂的利弊 -3 59 关于静脉铁剂长期应用的疗效性和安全性评价，目前还缺乏证据； 在因铁缺乏的心肾疾病的贫血中，口服铁剂可作为一线药物； 口服铁剂失败后或受限，可应用静脉铁剂; 非葡聚糖铁（nondextran irons）降低致命性过敏风险，应预推荐； 败血症或未能控制的炎症时，或长期反复输血患者，铁剂应避免或 慎用； 心肾疾病时应用肠外铁剂的利弊 -4 Medscape Nephrology Chronic Kidney Disease Expert Column 2008.09.09 60 CKD 、CHF 时纠正贫血 Hb 目标值 Quality of Life Physical Functioning LVH CHF CVE ?Morbidity ?Mortality Thrombosis (Plt activity, thrombin) HTN (ET, ADMA) Oxidative Stress (Fe) ? Mortality Hb 11 g/dL to 13 g/dL Tojo MK, etal, Hyertens Res 2004;27:79-84; Scalera F, J Am Soc Nephrol 2005;16:892-8.; Tobu M, et al, Clin Appl Thromb Hemost. 2004;10:225-32) 61 肾功能评价方法及 CKD 诊断用语的应用 CKD 的自然进程与心血管事件 心力衰竭与肾功能恶化 心肾综合征时的贫血与 EPO、铁剂的应用 利尿剂与肾功能及预后的关系 利尿剂抵抗与处理 重组人 B 型利钠肽的应用及价值 血液滤过技术在心衰治疗中的应用 内容内容 62 利尿剂治疗引起利尿剂治疗引起 GFR GFR 显著下降显著下降 GFR was estimated using a 7-h creatinine clearance -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 05001000150020002500 Cumulative Urine Output, 08 h (mL) Placebo 80 mg IV Furosemide GFR (% change) N = 16 pts with NYHA III CHF Mean EF = 28% 63 肾功能不全与长期利尿剂治疗肾功能不全与长期利尿剂治疗 Data from ADHERE; 46,599 patients with ADHF; 260 participating hospitals ADHERE National Registry Benchmark Report; 12/2004. SCr 80 mg ； 需要持续性呋噻米静脉输入； 需要联合其他类型利尿剂， loop diuretic + thiazide + aldosterone antagonist)； DR 和 WRF 常出现于潜在肾功能不全，当 DR、WRF与心肾衰竭 三元组合时，危险性显著加大，此时典型表现为显著的容量负荷过重， 顽固性水钠潴留； 利尿剂抵抗利尿剂抵抗 70 利尿剂，使到达远曲小管的钠浓度急剧升高，通过致密斑和入球动脉 处的管球反馈（TGF)，腺苷浓度增加，降低了GFR； 口服襻利尿剂，特别是呋噻米，CHF 时胃肠道低灌注、水肿，影响药 物利用，ADHF 时静脉注射更有效； CKD + CHF，特别当 GFR 0.05 at all time points 0.05 at all time points Costanzo MR, et al. Costanzo MR, et al. J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683. 2007;49:675-683. 超滤与静脉利尿剂对住院 ADHF 疗效比较 UNLOAD Trial-安全性（Scr) 96 肾功能评价方法及 CKD 诊断用语的应用 CKD 的自然进程与心血管事件 心力衰竭与肾功能恶化 心肾综合征时的贫血与 EPO、铁剂的应用 利尿剂与肾功能及预后的关系 利尿剂抵抗与处理 重组人 B 型利钠肽的应用及价值 血液滤过技术在心衰治疗中的应用 小结小结 97 nature clinical practice NEPHROLO GY 2009,5(1): 1 98 The British Journal of Cardiology 2008 15 (6): 290-1 99 THANKS FOR THANKS FOR ATTENDING ATTENDING 100 Most Common IV MedicationsMost Common IV Medications All Enrolled Discharges (n=105,388) 2001.102004.01All Enrolled Discharges (n=105,388) 2001.102004.01 101 IV Diuretic UseIV Diuretic Use 64% of patients are given an IV diuretic only Common diuretics used include: Furosemide 84% Bumetanide 7% Torsemide 2% The ADHERE Registry 2nd Quarter 2003 National Benchmark Report; Scios Inc. 88%88% 64%64% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Percent Given IV DiureticGiven IV Diuretic Alone 102 Saluresis and Diuresis Complications of Diuretic Therapy for HFComplications of Diuretic Therapy for HF GFR = glomerular filtration rate; PRA = plasma renin activity. Kaplan NM. Treatment of hypertension: drug therapy in clinical hypertension. In: Kaplan NM, Lieberman E, Neal WW, eds. Clinical Hypertension. 1994:203. Distal Ca+ Reabsorption Plasma Volume Uric Acid Clearance Diuretic Therapy Cardiac Output Renal Blood Flow Hyponatremia PRA GFR Proximal Reabsorption Aldosterone Kaliuresis Hypokalemia Glucose IntoleranceHypocalcemiaHyperuricemia Calcium Clearance Pre-renal Azotemia Postural Hypotension Renal Reabsorption of Na (and Mg) Hypomagnesemia 103 Bayliss J et al. Br Heart J. 1987;57:1722. Marked Activation of the RAAS by Loop DiureticsMarked Activation of the RAAS by Loop Diuretics Plasma Renin Activity (ng/mL/h) Before Diuretic (n = 12) After Diuretic (n = 11) 50 10 2.5 0.5 Mean Confidence Interval 104 N = 16; NYHA II (19%) and III (81%); mean baseline creatinine clearance, 108 51 g/mL. *GFR was estimated using a 7-hour creatinine clearance. Gottlieb SS et al. Circulation. 2002;105:13481353. Diuretic Therapy Significantly Decreases GFR*Diuretic Therapy Significantly Decreases GFR* 25 20 15 10 5 0 5 10 15 05001000150020002500 Urine Output, 08 h (mL) Placebo IV Furosemide GFR (% change) 105 Pulmonary Capillary Wedge Pressure (mm Hg)Pulmonary Capillary Wedge Pressure (mm Hg) Maximal Stroke Volume (%)Maximal Stroke Volume (%) 25 class IV patients: furosemide alone or with IV nitroprusside.25 class IV patients: furosemide alone or with IV nitroprusside. Adapted from Stevenson LW, Tillisch JH. Adapted from Stevenson LW, Tillisch JH. CirculationCirculation. 1986;74:13031308 1986;74:13031308. Vasodilation Is Required to Normalize Vasodilation Is Required to Normalize Ventricular Filling PressuresVentricular Filling Pressures 0 0 1010202030304040 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 IV furosemide aloneIV furosemide alone IV furosemide + nitroprussideIV furosemide + nitroprusside IV Diuretic Monotherapy Causes Reflex Vasoconstriction, Increased IV Diuretic Monotherapy Causes Reflex Vasoconstriction, Increased Afterload, and Decreased Cardiac Index Afterload, and Decreased Cardiac Index 106 Diuretic Use and the Risk of Mortality Diuretic Use and the Risk of Mortality in Pts with LV Dysfunctionin Pts with LV Dysfunction SOLVD database Cooper HA et al. Circulation. 1999; 100(12): 1311 Mortality Risk by Diuretic Use at BaselineMortality Ri