急性肾损伤的药物和rrt治疗课件

急性肾损伤的药物和替代治疗 南京军区福州总医院血液净化科 余 毅 急性肾损伤 急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是由多 种病因引起肾脏排泄功能在短时间内（数小时至 数周）急剧下降而出现的一组临床综合征，表现 为血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）水平升高， 水电解质和酸碱失衡以及全身各系统症状。 文献报道，有30余种AKI诊断标准 Creat 0.1 mg/dL Creat increase 0.5 mg/dL Creat= 0.5 mg/dL Creat = 1.7 mg/dL Creat = 1.5 mg/dL Creat = 2 mg/dL Creat= 2.1 mg/dL and x 2 Creat = 177mol/L 62mol/L Creat 200mol/L (2.36 mg/dL) Creat 3.2 mg/dL or x 2 Creat5 mg/dL or K 5.5 RIFLE Creat increase = 25% Creat increase = 50% Creat increase = 100% Cr72h 0mol/L Cr72h 25mol/L Cr72h 44mol/L Cr72h 100mol/L Cr72h 50mol/L Cockcroft-Gault Cr Cl 25% 终终末期肾肾病 基于基础础SCr/ GFR的标标准基于尿量的标标准 尿量 50% Scr值升高3倍或 GFR下降 75% 或Scr 4mg/dl (急剧增高0.5 mg/dl) 持续续的ARF= 肾肾功能丧丧失 4 周 AKI的转转 归归 RIFLE标准的局限性 基线的血肌酐值和GFR较难获得，ADQI推荐使用MDRD公 式来评估GFR，是否适用尚需验证。 Bellomo R, et al Crit Care 2004, 8:R204-12 Bagshaw SM, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1203-10 Ostermann M, et al. Crit Care Med 2007, 35:1837-43 当血清肌酐升高时，GFR已经出现了下降，而Bio-marker 升高更早，足以确诊AKI的发生。 Dinna N Cruz.Critical Care 2009, 13:211 研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到Risk分级，也 与死亡率增高密切关联。 Chertow GM , et alJASN 2005(16):33653370 6h和12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困 难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据。 Ricci Z Kidney Int 2008,73:538-546 Hoste EA, et al Curr Opin Crit Care 2006, 12:531-537 AKIN标准 （修订的RIFLE） R (1) I (2) F (3) 血肌酐值酐值 升高1.5倍 或增加0.3mg/dl 尿量0.3ml/kg/h 12 hr 尿量0.5ml/kg/h 12 hr 尿量0.5ml/kg/h 6 hr 血肌酐酐升高2倍 血肌酐酐升高3倍 或4mg/dl (血肌酐酐急性 升高0.5 mg/dl) 基于血肌酐值基于尿量 开始肾脏替代治疗 GFR criteria removed RRT = Stage 3 AKI diagnosis based on 2 creatinine levels within 48 hr period AKIN标准改进之处 分别采用AKI1、2、3期替代R、I、F的分级。 去掉了L和E两个级别，因为这两个级别与AKI的严重性 无关，属预后判断。 摒弃了RIFLE中GFR的标准。 提高了AKI诊断敏感性，当血肌酐值升高26.2mol/L， 即可考虑为AKI。 将接受肾脏替代治疗的患者，分为AKI 3期，即相当于 RIFLE的Failure级。 强调“排除尿路梗阻和各种原因引起的可逆性尿量减少”， 并在“运用了相应的逆转治疗措施”后方可进行AKIN标准 分级。排除了由于容量不足，或其他可逆因素引起的氮质 血症。 强调了AKI诊断必需在48小时之内的时间窗。 AKIN标准待改进之处 由于限定了48h的时间限制，AKIN标准可能会漏诊血清肌酐值上升速度缓慢 的患者。 Ostermann M, et al Crit Care 2008, 12:144 RRT治疗的开始时间更多取决于医生主观经验，因而将RRT治疗患者列为 AKI 3期可能使AKI分期更为复杂。 Dinna N Cruz Critical Care 2009, 13:211 AKI的诊断要求每日检测血肌酐值，实际操作存在一定困难。 Zappitelli M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008, 3:948-954 RIFLE与AKIN的比较 RIFLEAKIN 分期 危险（R）、损伤（I）和衰竭（ F） 1期、2期和3期 转归 加入了丧失（L）和终末期（E） 阶段表示急性期过后病情的转归 无 诊断指标血肌酐值、肾小球滤过率和尿量血肌酐值和尿量 AKI界定范 围 Risk级：血肌酐值升高至基线1.5 倍，或GFR下降超过25% 1期：血肌酐值升高至基线 的1.5倍或绝对值增加 0.3mg/dL。 肾脏替代治 疗与分级 分级与开始肾脏替代治疗时间无 关 接受肾脏替代治疗即属于3 期，此时与血肌酐值及尿 量无关 时间限定 在1周时间内诊断为AKI AKI诊断基于48小时内血 肌酐值的改变 排除标准无特殊 诊断适用于“水化治疗之后 ，适当的情况下” AKI药物治疗的目的 治疗引起AKI的原发病 减轻AKI的严重性 缩短AKI的病程 药物治疗成功的关键：准确用药 药物应用的根据： AKI不同病因和发病机理； AKI的不同病理类型； AKI病程中的不同阶段； 药物的药理学特点等。 药物治疗的发展 基于肾血液动力学病理机制的认识过程： 尿流率下降、肾血流量（RBF）和GFR 治疗措施：利尿剂+血管活性药物 基于肾毒性AKI诱因的认识 治疗措施：肾毒性的螯合剂、清除剂和抑制剂 基于肾损伤细胞机制的认识 包括：ATP耗竭肾细胞的损伤和坏死 氧自由基增多肾细胞膜过氧化损伤 治疗措施：细胞能量恢复剂、氧自由基 抑制剂与清除剂 基于缺血-肾小管损伤的认识 缺血损伤后存活的细胞在肾组织修复过程中 的重新分化、分裂增殖 治疗措施：各种生长因子的应用如表皮生长因 子（EGF）、转化生长因子（TGF）、胰岛素 生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF） 基于细胞因子网络在AKI中的作用 促损伤性细胞因子-IL-1、IL-1、 IL-18 、TNF- 保护性细胞因子-IL-10、IL-13、TGF-1 治疗措施：调节细胞因子平衡，应用损 伤性因子抑制剂、保护性因子激动剂 。 防治AKI的药物疗效评价 甘露醇作用机制: (1)渗透性利尿； (2)增加RBF； (3)清除氧自由基； (4)刺激PGs活性； (5)细胞保护作用。 作用评价: (1)用于预防体外循环手术所致的AKI； (2)用于预防横纹肌溶解所致的AKI； 但因此药本身具有一定的肾毒性， 大剂量反而诱导AKI，不宜常规应用。 多巴胺作用机制: (1)有利作用: 通过兴奋多巴胺受体,舒张血管而提高RBF及 GFR 兴奋心脏受体而增加心输出量 抑制TEC Na+- K+- ATP,而起利钠和利尿作用 (2)不利作用: 作用时间短，长期应用致肾多巴胺受体 失敏。 由于利尿和利钠，从而增加远端小管的 负担，氧耗增加而加重缺氧。 作用评价: 由于目前的相关报道一般应用尿量，肾血 流量和Scr及Ccr水平等替代指标，而极少应用 死亡率和进入透析比率作为观察指标, 因而多 巴胺抗AKI的作用具有一定的局限性。在实验 性的AKI研究中，多数认为它有一定的作用， 而在临床上预防和治疗AKI的作用不能肯定。 心钠素（ANP）作用机制： (1)使入球小动脉扩张，出球小动脉收缩而 提高GRF、利尿及利钠； (2)抑制肾内肾素分泌； (3)保护细胞免受损伤。 作用评价: 心钠素预防和治疗AKI的作用目前 的研究结果多认为有效, 只是价格昂贵， 难以在临床上常规应用。 袢利尿剂（速尿、利尿剂）作用机制： (1)抑制Cl-、Na+、K+的主动重吸收，使Cl-、Na+ 、K+大量排出而产生强大的利尿； (2)通过降低肾小管细胞的代谢从而降低氧耗量从 理论上提高肾组织对缺血、缺氧的耐受力； (3)由于尿量增加而冲刷小管, 减少阻塞和尿液返 流。 作用评价： (1)预防术后AKI的发生； (2)预防静脉肾盂造影AKI的发生； 利尿剂可以增加尿量, 减少体液量和高钾等电 解质，但研究发现它并不能减少死亡率和透析 ，而且由于利尿而加剧低血容量而妨碍其有益 作用，因此须慎用。 应用利尿剂的依据 * 袢利尿剂可改善肾髓质氧合，因其阻断主动转 运而降低氧耗 * 降低能量消耗有利于保护缺血条件下的肾小管 细胞 * 袢利尿剂可能是血管扩张剂 临床应用 * 袢利尿剂可使少尿型AKI转为非少尿型AKI，有 利于控制水电解质平衡，但未改善预后； * 确定速尿的一次最大剂量为400mg； * 心脏手术后连续应用速尿对肾功能有害； * 袢利尿剂不能预防造影剂肾病。 ARF时利尿剂对死亡率和肾功能未恢 复的影响 Mehta等 JAMA 2002，288：2547 * Mehta等回顾分析美国加洲四个医疗中心6年 552例ICU的ARF病人，以肾科医生会诊时已用 利尿剂和会诊后一周内应用利尿剂为一组，未 用利尿剂者为对照组 。 * 判断预后指标为：住院死亡率（所有原因）； 肾功能未恢复；死亡与肾功能未恢复的联合预 后。 结 果 * 会诊时已用利尿剂者326例（59%） * 主要应用对象： 老年 有心力衰竭病史 肾毒性ARF 急性呼吸衰竭 BUN水平较低 * 以相关协变量和倾向积分（去除非随机因素）纠正后 ，用利尿剂组住院死亡率增加68%，死亡与肾功能未恢 复的相对危险性增加77% * 危险性增加主要是对利尿剂反应不佳者。 利尿剂反应以利尿剂剂量（速尿mg）除以尿量（ml） 计算 结 论 危重病人伴ARF者应用利尿剂增加死亡 和肾功能未恢复的危险性。 对Mehta报告的评论 * 是否因利尿剂致利尿后推迟了透析时机。 * 为全部原因所致的死亡，有无透析方式、剂量 等的因素。 * 病人水负荷状态颇不一致，应用利尿剂组的心 力衰竭、呼吸衰竭发生率高、年龄大。虽然两 组APACHE 积分无差别，但APACHE 积分对 ICU伴ARF者不完全可靠。 * Lameire等认为在没有前瞻性对照研究的资料 以前，此报告提醒人们不宜对ICU的AKI病人常 规应用利尿剂; * 应用利尿剂前应首先纠正容量缺失；利尿剂无 效者及时停用；及时请专科会诊；不要应有利 尿反应而延迟了透析时机。 钙通道拮抗剂（CCB） 作用机制： (1)提高GFR和滤过分数 (2)直接抑制近端小管和内髓集合管对钠的重吸收 利尿、利钠 (3)抑制肾内肾素的分泌 (4)清除氧自由基，保护细胞免受损伤。 作用评价: CCB提倡用于造影剂、移植及环胞素引起的 AKI。 (1)CCB能缓解造影剂引起的肾血管收缩，预防性 应用可保护造影后的肾功能和减少尿钠的排泄 。 (2)CCB可预防肾移植术后AKI, 其作用机制，究 竟是减少急性肾小管坏死还是减低环胞素A毒 性尚不清楚。 前列腺素（PGs）作用机制： (1)扩张肾血管, 增加RBF和GFR; (2)利尿、利钠（抗ADH); (3)抑制血小板聚集。 作用评价：目前的研究比较偏向于低剂量的PG 预防AKI有一定的作用，但资料有限，其可能 的不良作用未能明确。 肾毒物的螯合剂、清除剂和抑制剂 1.螯合剂: 促使重金属排泄及降低其毒性，使用 螯合剂与其形成稳定的螯合物而失去毒性, 主 要用于汞、砷、金中毒解毒。包括硫醇类化合 物和多胺多羧类化合物两类。 2.甲酰四氢叶酸钙: 对抗氨甲喋呤的肾毒性。 3.别嘌呤醇: 减少尿酸生成，降低血尿酸水平， 防止AKI。 氧自由基抑制剂和清除剂： 包括自由基抑制剂如二甲基硫脲等和自由基 还原剂如二甲基亚砜等。 作用机制: (1)抑制毒性氧自由基的形成； (2)作为还原剂清除自由基； (3)避免胞膜和细胞器损伤。 恢复细胞能量供应制剂 ATP-MgCl2混合液: (1)间接提供合成ATP底物, 促进ATP合成和供给 ； (2)抑制内源性ATP降解，产生腺苷，腺苷刺激 DNA的合成和细胞生长因子的释放，促进受 损肾细胞的增殖与修复； (3)扩张肾血管而增加肾脏血流量。 生长因子（Growth Factor）： 已试用于缺血性和中毒性肾损伤的修复过程。 (1)有利作用: 通过促进NO和PG的分泌而扩张入球和出球小 动脉, 增加肾血流量; 通过抑制凋亡而降低肾缺血再灌注损伤的炎症 过程； 刺激缺血损伤后肾小管上皮再生。 (2)不利作用: 半衰期短，在循环中清除快; 系统应用可增加副作用。 目前认为生长因子在临床上尚未取得明显疗效。 将来的治疗措施应是设计出对损害器官组织特异 性的生长因子载体，既能避免副作用，能发挥生 物学潜能。 目前对AKI药物防治的总体策略 去除病因、营养支持、纠正内环境紊乱、防治 并发症是药物发挥作用的基础； 慎用袢利尿剂，肾保护作用尚不能肯定，且由 于利尿而加剧低血容量可能抵消其有益作用； 慎用甘露醇，由于保护作用不确切，而加剧低 血容量和提高髓质氧耗量可能抵消有益作用。 肾脏剂量多巴胺应用对动物AKI有防治作用， 但临床效果尚不确切； 心钠素、生长因子及细胞因子在防治AKI有一 定作用，但有说服力的临床资料尚少，其确切 作用未能最后证实； CCB可能对肾移植相关AKI有效，而对其它的 AKI 的预防和治疗作用不肯定。 急性肾损伤的透析治疗 单纯AKI透析治疗的指征 （Glassock 2001） 1.液体负荷过度（肺水肿） 高钾血症（血清钾6.5mmol/L） 代谢性酸中毒（血pH7.15） 伴有症状的严重低钠血症（血清钠120mmol/L） 心包炎 脑病（精神错乱、肌阵挛性反射、抽搐、昏迷） 尿毒症症状 高分解代谢（血尿素氮每日升高30mg/dl，血肌 酐2.0mg/dl） 清除毒素（乙二醇，水杨酸等，毒物中毒） 严重尿毒症导致出血 * 血肌酐不能区分肾前性氮质血症与肾性AKI 肾前性氮质血症血肌酐可达1149.2mol/L * 血肌酐不是GFR的良好指标 AKI时水肿影响肌酐的容量分布 GFR降低时肾小管分泌肌酐增多 * AKI是非稳定状态 肌酐生成、容量分布和排泄（残余肾功能）达 到平衡时，血肌酐才保持在稳定水平，此需一 周时间 早、晚期肾替代治疗指征 早期肾替代治疗指征 *发生AKI后血肌酐 310mol/L *在充分补充血容量的同时，用大剂量速尿（一次量400mg）后6小 时内尿量无增多 *合并全身炎症反应性综合征或败血症时 晚期肾替代治疗指征 *水钠潴留严重，出现急性肺水肿和脑水肿等 *血钾6.5mmol/L或心电图提示高钾 *高分解代谢型，每日BUN上升14.3mmol/L，血肌酐上升 177mol/L；非高分解代谢型，血肌酐442mol/L *少尿或无尿48小时以上 早、晚期肾替代治疗对创伤后AKI病人预后的影响 复杂性AKI肾替代治疗的指征 肾替代治疗的目的 *维持水电解质、酸碱和其他溶质的稳定 *防止肾进一步损伤 *促进肾脏的恢复 *为其他支持疗法创造条件，因此近年提出肾脏替代治 疗与器官支持治疗（organ support）两个概念。 * 威胁生命的指征 高钾血症 酸中毒 肺水肿 * 尿毒症并发症 * 控制溶质水平 * 清除液体 * 调节酸碱和电解质平衡 肾脏替代治疗的指征 * 营养补充 * 充血性心力衰竭时清除液体 * 心肺旁路时清除液体与炎症介质 * 败血症时调节细胞因子的平衡 * 肿瘤溶解综合征时清除磷与尿酸 * 治疗ARDS时纠正呼吸性酸中毒，清除水份与炎症介 质 * MODS时的液体平衡 * 挤压综合征时清除内源性毒性物质 器官支持治疗指征 AKI时透析方式的选择 指 征临床诊断透析方式 单纯AKI肾毒性抗生素IHD、PD 清除液体心源性休克，心肺旁路SCUF、CVVH 尿毒症复杂的急性肾损伤CRRT（CVVHD、CVVH、 CVVHDF）、IHD 颅内压增高蛛网膜下出血 肝肾综合征 CRRT（CVVH、CVVHDF） 休克败血症、ARDSCRRT（CVVH、CVVHDF） 营养烧伤CRRT（CVVHD、CVVHDF 、CVVH） 中毒茶碱、巴比妥HP、IHD、CVVHD 电解质紊乱严重高钾血症 IHD、CVVHD AKI时的透析剂量与频率 * AKI为非稳定状态且呈负氮平衡 * 应用血管活性药物改变了尿素分布容积 * 实际透析剂量低于医嘱剂量 对透析的耐受性差，低血压时降低血流量 无肝素透析 血管通路的再循环 透析后尿素反跳，透析后30分钟仍未消失 Results of RENALwhat is the optimal CRRT target dose John A. Kellum and Claudio Ronco nature reviews nephrology，news 95% confidence interval CI, 0.81 to 1.23; P = 0.99). At 90 days, 6.8% of survivors in the higher, 4.4% of survivors in the lower, were still receiving RRT (odds ratio, 1.59; 95% CI, 0.86 to 2.92; P = 0.14). Hypophosphatemia was more common in the higher than in the lower (65% vs. 54%, P0.001). The RENAL study The RENAL conclusions In critically ill patients with AKI, treatment with higher-intensity continuous renal- replacement therapy did not reduce mortality at 90 days. N Engl J Med，2009，361：1627-38 Ronco和Palevsky均不否认剂量不重要，ATN研究 是表明在“透析充分”的基础上再加大剂量未得 到更好效果。 用什么指标判断剂量？剂量-效果的目标参数是 什么？ 按照循证医学分析各研究的价值。 争论的焦点- RRT剂量是否重要？ Kt/V不是判断AKI透析剂量的指标 尿素不是AKI时毒性代谢产物的标志物，特别是伴有MODS时。 CRF是相对稳定状态，而AKI为非稳定状态，呈负氮平衡。 AKI时