动脉粥样硬化治疗的探索与展望（cv1104cr0042）课件

CV-1104-CR-0042 动脉粥样硬化治疗 的探索与展望 自治区人民医院 张德莲 有效期至2012-04 声 明 This set of slides are only used for scientific communication rather than recommendation for prescription 此幻灯片旨在与大 家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐 Crestor in China is indicated for the treatment of hypercholesterolaemia (details please find in Crestor PI)可定目 前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书） The recommended starting dose is 5 mg or 10mg 可定目前在中 国的推荐起始剂量为5-20mg 40 mg presentation is not registered in China 可定40mg目前未 在中国注册 Crestor has not registered regress the atherosclerosis in China可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 Crestor has not registered the indication of reduce patients CV risk in China可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料 适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制 血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血 脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如 LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 用法用量 口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考 虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水 平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。 禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者 妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女 不良反应 本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛 目 录 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？ 2 他汀治疗逆转斑块的机制探讨4 动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性3 1 他汀治疗可否逆转斑块？ 3 3 CV-1104-CR-0042 斑块体积与心血管疾病风险的相关性 Framingham PROCAMSCORE 150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂） （n=24） PCI术后的 ACS患者 （n=70） 主要终点 通过 IVUS测 定目标血 管非PCI 部位斑块 体积变化 的百分比 Okazaki S et al. Circulation. 2004:110:1061-1068 CV-1104-CR-0042 阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响 斑块体积变化百分比 斑块体积变化值 *与常规治疗相比：P20% 的狭窄) 冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 40 mm 节段的血管上，管腔直径 50% 的管腔直径减少 对胆固醇水平无特殊要求 随访: 周: 脂质 脂质耐受性IVUS QCA 耐受性 脂质耐受性耐受性耐受性耐受性 1 6 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 合格评估 IVUS QCA 脂质 Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65. 瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）： 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百 分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变 总体积（TAV）变化 次要终点： IVUS 评估的整段动脉 TAV 变化 QCA 评估的所有狭窄 25% 的部位，管腔狭窄的百分比 的变化(%DS) QCA 评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化 (MLD) 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化 耐受性 CV-1104-CR-0042 ASTEROID研究-IVUS分析：瑞舒伐他汀 40mg治疗后动脉粥样硬化斑块的变化 Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65. 病变最严重的10mm节段 中粥样硬化斑块总体积减 少9.1%（P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样 硬化斑块体积百分比减少 0.79%（ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样 硬化斑块总体积减少 6.8%（ P0.001 ） ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂 量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适 应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 CV-1104-CR-0042 0102030405060708090100 显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比 测定的 IVUS 参数 动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积 校正的动脉粥样硬化病变总体积 (TAV) 78.1 % 77.9 % 63.6 % ASTEROID研究-IVUS分析：瑞舒伐他汀 40mg治疗2年后63.6%的患者发生斑块逆转 Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65. ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂 量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适 应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 CV-1104-CR-0042 ASTEROID研究-QCA分析： 管腔狭窄直径百分比(%DS)变化 Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66. 管腔狭窄直径 百分比 (n=292) 均数 (SD) 中位数 (范围) 均数 自基线的变化 (SD) 中位数 自基线的变化 (Q1-Q3) 基线 37.3% (8.4) 35.7% (26.0-73.0) 研究结束 36.0% (10.1) 34.5% (8.0-74.0) -1.3% (8.00) -0.50% (-4.0, 2.0) P0.001* ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂 量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适 应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 CV-1104-CR-0042 ASTEROID研究-QCA分析： 最小管腔直径 (MLD) 变化 Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66. 最小管腔直径 (n=281) 均数 (SD) 中位数 (范围) 均数 自基线的变化 (SD) 中位数 自基线的变化 (Q1-Q3) 基线 1.65 mm (0.36) 1.62 mm (0.562.65) 研究结束 1.68 mm (0.38) 1.67 mm (0.762.77) +0.03 mm (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) P0.001* ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂 量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适 应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 CV-1104-CR-0042 CAMELOT4 placebo -1.25 -0.75 -0.25 0.25 0.75 1.25 1.75 60708090100110 ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib ASTEROID3 rosuvastatin A-Plus2 placebo ACTIVATE1 placebo REVERSAL5 pravastatin REVERSAL5 atorvastatin ILLUSTRATE6 Atorvastatin 动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%) 平均LDL-C (mg/dL) 进展 逆转 IVUS (2006 ACC published) 40 60 80 100 120 140 160 180 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 MARS PLAC ILCAS PLAC I CCAIT LCAS MAAS MARS ASTEROID rosuvastatin CCAIT LDL-C (mg/dL) MAAS 每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS) QCA (2008 ACC published) Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66. ASTEROID研究中 IVUS与QCA测定的结果一致 ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂 量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适 应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 CV-1104-CR-0042 COSMOS：采用血管内超声在日本人群中评评 估瑞舒伐他汀对对冠脉粥样样硬化的影响 主要终点（采用IVUS评估）：动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化 CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白 患者 (n200) 2075 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L 访视: 周: 1 8 合格 0 0 瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4 IVUS/CAG 脂质/hsCRP IVUS/CAG 脂质 hsCRP 脂质 脂质 脂质 hsCRP 脂质脂质 所有访视均评价耐受性 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7. CV-1104-CR-0042 COSMOS研究：日本人群 中 瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg显著逆转斑块 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7. 自基线变化的百分比 (%) 斑块体积 -5.1%* 7.3%* 0.8%# 管腔体积血管体积 *P0.0001, #P0.4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 CV-1104-CR-0042 COSMOS研究：斑块逆转的实例 女性，53岁 IVUS的变化 基 线 76周 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7. CV-1104-CR-0042 四项他汀逆转斑块研究的比较 研究 研究人群 干预措施 检测 手段 主要 终点 随访 期 斑块改变 （中位值） P值 治疗组对照组 ASTEROID 确诊的CAD 患者 瑞舒伐他汀 40mg (IVUS分析：n=349例) IVUS PAV TAV 24 个月 PAV：-0.79% TAV：-9.1% (病情最严重的 10mm节段中) 0.001 (与基线比) COSMOS 稳定性CAD 的日本患者 瑞舒伐他汀 2.520 mg （n=126） IVUS TAV76周 -5.1%(平均值) -6.5%(中位值) 0.0001 (与基线比) REVERSAL 确诊的CAD 患者 阿托伐他汀 80mg/d (n=253) 普伐他汀 40mg/d (n=249) IVUS TAV 18 个月 -0.4% vs. 2.7% 0.02 (与普伐他汀比) 0.98 (与基线比) ESTABLISH ACS患者 阿托伐他汀 20mg/d （n=24） 降脂饮食为主 的常规治疗 （n=24） IVUS TAV 6 个月 -13.112.8% vs. 8.714.9% 0.0001 (与对照组 和基线比) CV-1104-CR-0042 目 录 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？ 2 他汀治疗逆转斑块的机制探讨4 动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性3 1 他汀治疗可否逆转斑块？ 3 3 CV-1104-CR-0042 降低LDL-C和升高HDL-C具有抗动脉粥样硬 化的作用 Vascular Health and Risk Management 2009:5:757765 肝脏 TG C apoB TG C apoB C apoB C apoB C apoA- 1 胆固醇逆向转运 VLDLIDL 大而轻的 LDL 小而密的 LDL HDL 致动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 + + - - - - 心血管风险 TG：甘油三酯；C：胆固醇；+：提高风险；-：降低风险 CV-1104-CR-0042 降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块 1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7. 3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗 效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（） 病变进展 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 60708090100110120 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL) 病变消退 50 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 CV-1104-CR-0042 Ballantyne CM, et al. Circulation.2008;117(19):2458-2466 HDL-C变化与QCA分析的管腔直径的变化密切相关 CCAIT 安慰剂 PLACI 安慰剂 MAAS 安慰剂 CCAIT 洛伐他汀 PLACI 普伐他汀 MARS 安慰剂 MAAS 辛伐他汀 MARS 洛伐他汀 LCAS 安慰剂 LCAS 氟伐他汀 病变进展 病变消退 ASTEROID 瑞舒伐他汀 平均HDL-C (mg/dL) QCA分析的管腔直径的 变化百分比（%） 1.2 40 0.8 0.4 0 - 1.2 - 0.8 4550 升高HDL-C水平与逆转动脉粥样硬化斑块相关 CV-1104-CR-0042 发表在JAMA上的一篇 他汀研究荟萃分析表明 当他汀类药物显著降低 LDL-C且同时升高 HDL-C达7.5%时，才 能有效逆转动脉粥样硬 化斑块 Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508 CV-1104-CR-0042 在强效降低LDL-C基础上， 同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)， 才能有效逆转动脉粥样硬化斑块 REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异） ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小） REVERSAL研究-阿托伐他汀 80mg ASTEROID研究 瑞舒伐他汀 40mg -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 LDL-C HDL-C 自基线变化的百分比 (%) - 53% 14.7% 自基线变化的百分比 (%) - 46.3% LDL-C 2.9% HDL-C -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未 在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目 前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样 硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。CV-1104-CR-0042 LDL-C HDL-C TC LDL-C/HDL-C 自基线变化的百分比 (%) - 38.6%* - 24.7%* - 47.5%* 19.8%* *P0.0001 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg COSMOS研究：在日本人群 中, 瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg有效降低LDL -C并升高HDL-C 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7. -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 CV-1104-CR-0042 SATURN研究：采用IVUS评估瑞舒伐他汀与 阿托伐他汀相比对冠脉粥样硬化斑块的影响 CAD=冠状动脉疾病; IVUS=血管内超声 IVUS 血脂 耐受性 血脂血脂IVUS 脂质 血脂血脂 耐受性 耐受性 耐受性耐受性 耐受性 CAD 患者 约2900人筛选 高胆固醇血症 冠状动脉左总干：管腔直径 缩小50% 靶冠状动脉: 40 mm节段 的管腔直径缩小50%