四环素大环内酯氯霉素课件

二.四环素类抗生素 （Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素(Chlortetracycline)、土霉素 (Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)及半合成四环素类抗生素。具有十二氢化并四苯基本 结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。 R1= -H, R2= -OH, R3= - CH3, R4= -Cl Chlortetracycline(金霉素) R1= -OH, R2= -OH, R3= - CH3, R4= -H Oxytetracycline(土霉素) R1= -H, R2= -OH, R3=-CH3, R4=-H Tetracycline(四环素) R1= -H, R2= -OH, R3 = -H, R4= -Cl Demeclocycline(地美环素 ) 天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现在在临床上也已 少用，主要用作兽药和饲料添加剂。金霉素(Chlortetracycline)、土霉素(Oxytetracycline) 、四环素(Tetracycline)有相似的理化性质。化学结构中4位的二甲氨基显碱性，C3,C5,C6 ,C10,C12, C12a,含有酚羟基或烯醇基，显酸性，故为酸碱两性化合物，能在酸性或碱性溶 液中溶解。在干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性、碱性条件下均不稳定，失去 活性。 作用机制: 抑制细菌蛋白质的生物合成 . *构效关系: 1. A 环的C1-C4的取代基是必须基团,如改变之则活性消失,改 百变C4的立体构向则活性消失,C2的酰胺基也是必须的,但其 上面的氢可以其他基团取代,而改变其理化性质. 2. C11-C12的双酮结构是必须的. 3. C5,C7,C9位的改造可改变活性,一般在7位到入吸电基(硝基, 卤素等)可增加抗菌活性,而供电基则降低活性. 4. 6位的改变(如去氧,去甲基,引入甲烯基,以硫原子代替碳原子 )可增加分子的稳定性,改善体内吸收. 化学性质: M= Ca , Fe, Al PH= 4 时发生差向异构化: *Tetracycline(四环素)国家基本药物 本品为广谱抑菌剂，作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A 位置结合，阻止氨基酰tRNA在该位上的联结，从而抑制肽连的增长和影响细 菌蛋白质的合成。高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以 及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋 体对本品敏感。本品对革兰阳性菌作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。 本品对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，首选用于治疗衣原体感染、立克次体 病、支原体肺炎、回归热等非细菌性感染，也用于布鲁菌病、霍乱、兔热病、鼠 咬热、炭疽、破伤风、鼠疫、放线菌病、气性坏疽和敏感细菌引起的呼吸系统、 胆管、尿路感染及皮肤软组织感染等的治疗。 不良反应； 胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等， 可致肝毒性,肾毒性 四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的耐药 现象比较严重，临床应用受到限制。对四环素类抗生素进行结构改造，发 展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素(Doxycycline)、米诺环素 (Minocycline)等。多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在 于6位去除了羟基，使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强 于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。米诺环素(Minocycline) 又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用 最强，具有高效、长效作用。 *Doxycycline Hydrochloride(盐酸多西环素,强力霉素) 国家基本药物 四环素类抗生素。作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置 结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。为广谱抑菌剂，高浓度时具杀 菌作用。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也 对本品敏感。对革兰阳性菌作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。其他如 放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧 菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌对本品敏感。本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌 活性，但耐青霉素的淋病奈瑟菌对多西环素也耐药。多年来由于四环素类的广泛 应用,临床常见病原菌对本品耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革 兰阴性杆菌。与四环素类抗生素不同品种之间存在交叉耐药。 动物试验证实本品有致畸性。体外试验表明本品在一定浓度时有致突变的可能 。 *Minocycline Hydrochloride （盐酸米诺环素、二甲胺四环素） 本品系一种高效、速效、长效的新半合成四环素，其抗菌谱与四环素相 似。对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌，对本品仍敏感。用于衣原 体感染、立克次体病、支原体肺炎、回归热等及耐其它四环素类细菌所致泌 尿系统、呼吸系统、皮肤软组织感染以及胆囊炎、淋病等。亦用于类风湿性 关节炎。 不良反应与盐酸四环素类似。 三.氨基糖甙类抗生素 （Aminoglycoside Antibiotics） 氨基甙类抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而 成， 由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐 ，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素， 例如链霉素(Streptomycin)，卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿米卡星 (Amikacin)等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素(Gentamicin)，小诺米 星(Micronomicin, 沙加霉素)等。 Streptamine 2-Deoxystreptamine Spectinamine (链霉胺) (2-脱氧链霉胺) (放线菌胺) 氨基甙类的抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质的合成。 氨基甙类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质 稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制及不良反应等方面也有共性。 氨基甙类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆 菌属等具高度抗菌活性。此外，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、 痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。氨基甙类对革兰阴性球菌如淋 球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效 不显著。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为 最强。对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素 菌株对之甚为敏感。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感 ，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。 一. 链霉素(Streptomycin) 国家基本药物 链霉素为第一个氨基糖甙类抗生素,有Streptomyces griseus 的发酵液中得到,分子中 的三个碱基均可与各种酸成盐,临床上用其硫酸盐.链霉素对多数革兰阴性菌有强大 抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。 目前临床主要用于：鼠疫与兔热病，对此链霉素是首选药； 布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果；感染 性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素为 首选；对肠球菌引起者，也需青、链合用治疗，但部分菌株对 链霉素耐药，可改用庆大霉素或妥布霉素等；结核病，链霉 素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他抗结核药联 合应用，以延缓耐药性的发生；链霉素与青霉素或氨苄西林 合用，可用于预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道及泌 尿系统手术后感染。 链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调 和眼球震颤。多是可逆的。严重者可致永久性耳聋。对肾脏的 毒性为氨基甙类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。 *卡那霉素（ Kanamycin ） 卡那霉素是链霉菌产生的抗生素，是卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C组成的 混合物，市售的以卡那霉素A为主，含有少量的B和C。卡那霉素化学结构中含有 两个氨基糖和一个氨基醇，具有碱性。供药用的硫酸卡那霉素是由单硫酸卡那霉 素或卡那霉素加一定的硫酸制得。为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌阳性菌及结核 杆菌有效。细菌易对其产生耐药性。 对卡那霉素进行结构改造，发展了半合成氨 基糖苷类抗生素，阿米卡星(Amikacin)等用于临床。 *Gentamicin(庆大霉素) 国家基本药物 庆大霉素是由小单孢菌产生的抗生素，为庆大霉素C1、庆大霉素C1a、庆大 霉素C2的混合物。临床用其硫酸盐。主要 为一种多组分抗生素，含C1、C1a、C2a、C2 等组分, 临床上使用的是其硫酸盐.庆大霉素为广谱抗生素,尤其是对G-N 菌,大肠杆菌,绿浓杆菌,肺炎杆菌,痢疾杆菌等有很好的疗效.用于 革兰阴性需氧杆菌所致下呼吸道感染、腹腔感染、骨和软组织 感染、复杂尿路感染、菌血症和脑膜炎等。口服用于敏感菌引 起的肠炎、胃炎，术前洁肠。 庆大霉素也产生耐药性,可被Gentamicin 乙酰化转移酶I和 Gentamicin 腺苷转移酶酰化而失活.对听觉和肾毒较Kanamycin 小. Sagamicin 的抗菌谱与Gentamicin相似,但抗菌活性更强,排泄较快, 对听觉和肾毒较Gentamicin 小. 四. 大环内酯类抗生素 （Macrolide Antibiotics） 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同化学 结构的抗菌药。抗菌机制是它能与细菌核蛋白体的50S亚基结 合，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而 抑制蛋白质合成。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉 素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本类药的共同 特点为：抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰 阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣 原体和支原体等；细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性 ；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化 尿液；口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；血 药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明 显超过血药浓度；不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄 ，进行肝肠循环；毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠 道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。 * 1.Erythromycin(EM，红霉素) Inactive 【体内过程】红霉素不耐酸，口服用糖衣片。无味红霉素是其 丙酸酯的十二烷酸盐，能耐酸、无味，适于儿童患者服用。红 霉素口服吸收快，2小时血药浓度达到高峰，可维持612小时 ，t1/2约2小时。乙琥红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。 红霉素吸收后可迅速分布于组织、各种腺体并易透过胎盘和滑 膜囊腔等。药物在体内大部分经肝破坏，胆汁中浓度高，约为 血浆浓度的10倍，仅少量药物（12%）由尿排泄。 【临床应用】红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。它效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药 数月后，又可恢复其敏感性。红霉素是白喉带菌者、支原体肺 炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症 或肠炎及军团病的首选药。 *红霉素的衍生物 R A DRUGS C2H5OCO EM Ethyl Carbonate(红霉素碳酸乙酯 ) CH3(CH2)16CO EM Stearate(红霉素硬脂酸酯) C2H5CO C12H25OS3H EM Estolate(依托红霉素) C2H5OOCCH2CH2CO EM Ethyl lsuccinate(琥乙红霉素) 根据红霉素酸缩酮化失效原理，世界药学工作者广泛开展了对 红霉素时结构修饰研究，获得了一系列具有药物动力学新特点 的红霉素类大环内酯新药品种，如罗红霉素（Roxithromycin） 、阿奇霉素（Azithromycin）、克拉霉素（Clarthromycin）、地 红霉素（Dirithromycin）、氟红霉素（flurithromycin）等红霉素 衍生物。解决了红霉素因酸缩酮化形成8，9一脱水红霉素一6， 9一半缩酮而失效，从而提高了血药浓度，延长了半衰期，改进 了组织移行性；增强了疗效。但这些新红霉素衍生物不仅抗菌 谱、临床适应证与已知大环内酯类抗生素相同，而且仍具有诱 导耐药性。改善其耐药性，扩展其抗菌谱，增强其抗菌活性依 然是该类抗生素研究的重要方向。 *半合成红霉素： R R1 R2 O H H Erytnromycin (红霉素) NOCH2O(CH2)2OCH3 H H Roxithromycin (罗红霉素) O CH3 H Clarithromycim (克拉霉素) O H F Flurithromycin (氟红霉素) Roxithromycin(RXM),(肟西红霉素,罗力得、罗迈新、红必克、 严迪) Rulid为红霉素C-9肟的衍生物,1988在法国首次上市, C-9成肟以后阻止与C-6-OH 间的缩合,所以对酸稳定,口服吸收 迅速,改变了生物利用度,疗效高. 敏感菌所致呼吸道、口腔、皮肤和软组织感染以及衣原体所致 的泌尿生殖系统感染等。 *Roxithromycin(罗红霉素) *Clarithromycin(克拉霉素) Clarithromycin(甲红霉素，克红霉素、申迈奇、甲力、诺邦、安 瑞),为1991年上市，由日本大正制药开发，由红霉素一6一羟基 甲基化制得,甲基化后使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加在 酸中的稳定性. 克拉霉素耐酸,血药浓度高而持久.对需氧菌,厌氧菌,之原体,衣原体 等病原微生物有特效.体内活性比红霉素的强2-4倍,毒性比红霉素 低2-13倍.目前是治疗呼吸道感染的一线药物，2000年该药的销售 额为7.5亿美元。 合成： *Flurithromycin(氟红霉素) Flurithromycin 为红霉素的C-8引入甲基,从而抑制了分子内的 脱水形成半缩酮的反应,使之对酸稳定,半衰期8小时,毒付反应 小. Azithromycin（希舒美） 由克罗地亚Pliva 公司开发后转让 给美国Pfizer公司，1988年上市， Azithromycin(阿齐红霉素) 为15员环的大环内酯类抗生素,在环内嵌入1个氮原子,这种结 构阻止了红霉素环分子内部形成半缩酮的结构,因此稳定性增 加.有很好的药代动力学性质.抗菌谱广,对Bata-内酰胺酶产生 菌有很强的抑制作用.对一些难控制的病原体比红霉素作用强 2-4倍，目前是治疗呼吸道感染的一线药物，目前也在享受商 业上的成功，2000年该药的销售额为9亿美元。 *Azithromycin(阿齐红霉素) 合成： *琥乙红霉素 Erythromycin Ethylsuccinate Erythromycin Ethylsuccinate（痢菌沙、乙琥红霉素、利君沙） 本品属大环内酯类抗生素，为红霉素的琥珀酸乙酯，作用与用 途同红霉素。 在胃酸中较红霉素稳定。对葡萄球菌属(耐甲氧西 林菌株除外)、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。奈瑟 菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也对本品敏感。本品 对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌作用。 对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次 体属和衣原体属和衣原体也有抑制作用。 2.Midecamycin(麦迪霉素) 麦迪霉素是米加链霉菌产生的抗生素，含麦迪霉素A1、A2、A3、A4四种成 分。麦迪霉素A1为主要成分。抗菌性能与红霉素相似。 Midecamycin（乙酰麦迪霉素，米欧卡霉素,美地霉素，米地加霉素、米地霉素） 敏感菌所致皮肤和软组织感染如毛囊炎、疖痈、蜂窝组织炎等，上呼吸道， 耳鼻喉感染等。 螺旋霉素(Spiramycin) 螺旋霉素是由螺旋杆菌产生的抗生素，含有螺旋霉素I、II 、III三种成分。进口的螺旋霉素以螺旋霉素I为主要成分；国 产的螺旋霉素以螺旋霉素II、III为主要成分。 螺旋霉素对酸不稳定，口服吸收不好。乙酰螺旋霉素 (Acetylspiramycin)为螺旋霉素的前药，对酸稳定，口服吸收比 螺旋霉素好，抗菌谱与红霉素类似。 五.氯霉素类抗生素 （Chloramphenicol Antibiotics) 化学名：D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 氯霉素 分子结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-(-)-苏阿型 具有抗菌活性，用于临床。 *氯霉素（Chloramphenicaol） 作用机制 氯霉素为脂溶性,作用机制为通过弥散进入细菌细胞内,并可 逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上,使肽链增长受阻(可能 由于抑制了转肽酶的作用),因此抑制肽链的形成,从而阻止蛋 白质的合成。 【适 应 证】伤寒、副伤寒、细菌性脑膜炎或脑脓肿。亦用 于细菌性眼耳部感染。 【不良反应】骨髓抑制作用，治疗期间发生贫血、红细胞生 成受阻、网积细胞缺乏和血清铁水平升高等。可发生再生障 碍性贫血，给药途径与骨髓抑制的发生关系不大。灰婴综合 征(Gray syndrome)，胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、 上腹不适及腹泻等。可引起维生素缺乏和二重感染。亦可发 生治疗矛盾。尚可引起视神经炎、幻视、幻听、听力减退、 失眠等。偶见皮疹、药物热、剥脱性皮炎等变态反应。 合成路线: 本品为氯霉素的棕榈酸酯，在体外无抗菌活性，口服后在十 二指肠中经胰脂酶水解成氯霉素吸收入体内而发挥抗菌作用 。对需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、 螺旋体和衣原体属均具抗菌活性。对下列细菌具杀菌作用:流 感杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。对以下细菌