非酒精性脂肪肝的中西医诊治进展课件

非酒精性脂肪性肝病 中西医诊疗进展 定义和类型 n定义 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一 种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密 切相关的代谢应急性肝脏损伤，其病理 学改变与酒精性肝病（ALD）相似， 但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒 精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精 性脂肪性肝炎（NASH）、及其相关 肝硬化和肝细胞癌。 非酒精性脂肪肝类型 n肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝 实质细胞出现脂变 n遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢 综合症的肝脏表现 n临床及病理诊断分型 单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相 关性肝硬化 NAFLD的原发和继发性相关因素 n原发性 向心性肥胖（5590） 2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（5070） n继发性 中毒性 n酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物 营养性 nTPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良 手术 n旁路术,盲襻(细菌过度繁殖) 其他 n伴IR 多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷 n不伴IR HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD n先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变） 脂肪性肝炎的病因分类 n非酒精性脂肪性肝炎:NASH n酒精相关性脂肪性肝炎:AASH n病毒相关性脂肪性肝炎:VASH n药物相关性脂肪性肝炎:DASH n代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedoss a 2008 代谢综合征诊断标准 1999WHO 2005IDF2006亚亚太ATP- 胰岛岛素、空腹餐后血糖腰围围:男94cm,女80cm下列5项项中符合3项标项标 准 加下列2项标项标 准加下列2项标项标 准 1.腰围围:男90cm,女80cm (或)BMI25kg/ 1.BMI 30kg/，腰/臀 男 0.9 女 0.85 1.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或 治疗疗中 2.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或 治疗疗中 2.TG 150mg/dl HDL-C男 1.5ULN) 无有（2次) 非酒精性脂肪肝 随访 肝酶学异常脂肪肝肝炎 非酒精性脂肪性肝 炎 诊断流程图 代谢综合征？ NAFLD临床诊断标准 凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周5kg） n糖尿病：NIDDM40、IDDM4.5 n高脂血症：20 92为高TG血症 n慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（ 90 ）或肝肿大 n接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某 些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂 n多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快 影像学诊断 n方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA 、MRS等检查 n优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝 内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬 化，明确有无肝内占位性病变 n缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎 症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪 肝的病因 实验室诊断 n协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基转移酶线粒体同功酶 ）、 HBV 、HCV感染标志 n有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾 病的严重程度 血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数 n有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映 NAFLD是单 纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB、 PT延长、A，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期 肝硬化/肝癌？ NAFLD的实验室改变 n常见改变 血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA （血清胆汁酸）、HA（血清透明质酸）等轻至中度升高。 TB一般正常。 n合并症象 50血清铁蛋白增高，611转铁蛋白饱和 度增加，但肝组织铁含量大多正常。 20可有IgA增高和ANA阳性。 实验室改变 n营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT 、 BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、 胰岛素抵抗指数增加 n营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、 TC等下降，并常伴有营养性贫血 排除其他肝病 n病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA阳性 nWilson病（肝豆状核变性）：血清铜蓝蛋 白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环 n自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒 体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳 性 病毒性肝炎与脂肪肝 Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759 nHBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时 ，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显 。 n丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随 的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系 可能比病毒本身更为重要。 n各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息， 导致短期内体重增长或肥胖，可导致“ 肝炎后”脂 肪肝。 确诊依赖肝活检、组织学检查 n根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大 泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征 可考虑脂肪性肝病的诊断； n参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维 化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝 、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度 的判断。 肝活检及组织学诊断 n低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变 ，但无其他明显组织学改变，即无炎症、 坏死和纤维化。 n视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度 ，50-70%为中度，70%为重度。 n视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为 肝细胞脂肪变。 NAFLD治疗的宗旨 n防治其相关危险因素 n逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝 硬化、经末期肝病和肝癌 n阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病 变 n延长患者生命并提高其生活质量 治疗策略 n 纠正潜在的危险因素 n 避免加重肝脏负担； n 针对肝病的药物治疗。 纠正潜在的危险因素 n控制体重、减少腰围 n改善胰岛素抵抗，降低血糖 n调整血脂 n降低血压 n改善血粘度，降低尿酸？ n抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？ 治疗对策 健康宣传教育，改变生活方式 1）推荐中等程度的热量限制， 肥胖成人每日热量摄入减少 2092-4184kJ (500-1000 千卡) 2）改变饮食组分，低糖、低脂 、减少含蔗糖饮料及饱和脂肪 和反式脂肪酸的摄入，增加膳 食纤维含量 3）中等量有氧运动，每周4次以 ，累计锻炼时间至少150min 治疗对策 2、控制体质量，减 少腰围 饮食和运动的推荐方案 n饮食 蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为 SFA) 热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w n运动 中度以上活动60分/d,每周至少5天 以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步 慢行2040分 /d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行 以期减少热卡400kcl/d,促进减重 药物治疗 n 治疗代谢综合症：1.改善胰岛素抵抗：TZDs；二甲双胍 n 2.调脂药：他汀类；减少胆固醇和成、改善转氨 酶；依折麦布抑制胆固醇吸收；贝特类、-注意调脂药肝毒性 n保肝、抗炎、抗氧化：1.水飞蓟素（益肝灵 ）、 2.维生素E、 3.熊去氧胆酸、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等 分子靶向治疗 n肠道微生态调整剂：治疗小肠细菌过度生长 胰岛素增敏剂指征 nNAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内 脏型肥胖 n两类药物 胰岛素受体激活剂：肝性IR n二甲双胍 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激 动剂：周围型IR n噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮 胰岛素增敏剂的获益及风险 n获益 改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP 四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善 美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维 生素E及安慰剂对NAFLD的疗效 n风险 TZDS： n肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能不全 n周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2% n心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者 n肾毒性：阿斯利康研究的PPAR/PPA双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒 性（血清Cr ） 而中止研究 n致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评 二甲双胍： n胃肠道反应影响依从性 n以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高 减肥药指征 n指征及反指征 指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并 发症。 反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未 控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg） 、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于 65岁者需慎用。 n两类药物-现在基本被淘汰 脂酶抑制剂: 奥利司他(orlistat) n小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死 炎症活动度和纤维化 中枢抑制剂: n西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、 血清ALT和超声脂肪肝的程度 n利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重， 改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验 调脂药指征 n调脂药指征 原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者 高脂血症伴二个CVD危险因素 n药物选择 他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗 纤维增生 贝特类：TG、HDL-C、 PPAR激动剂 普洛布考：TC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作用 左卡尼汀：TG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂 -3 PUFA：TG、 PPAR配体，改善IR、氧应激、 炎症及微循环 调脂药的获益及风险 n获益 调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已有 的5篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确 能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程 心血管事件22%，脑卒中16%，总死亡率22% n风险 肝损害 n孤立性ALT n线粒体功能不全 n肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达、LDL-C受体 肌病 n肌痛、肌炎、横纹肌溶解症 胆石症：贝特类 停药后高脂血症反跳 普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008 避免加重肝脏损伤 n在治疗IR及其相关疾病过程中，需警 惕药物性肝损害和体重急剧下降可能 诱发的肝病恶化，应尽可能选用对肝 脏影响较小的降脂药、降糖药、降压 药，必要时预防性联合使用多烯磷脂 酰胆碱等保肝药物。 n一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤，但是对于NAFLD患 者可能没有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒。 n此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加 剧脂肪性肝炎的药物。 避免加重肝脏损伤 n在治疗IR及其相关疾病过程中，需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可能诱 发的肝病恶化，应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药、降糖药、降压药， 必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物。 n一般地，每天摄入20g乙醇不会造成明显 的肝脏损伤，但是对于NAFLD患者可能没 有安全的饮酒量，故应尽量减少饮酒量并 尽可能戒酒。 n此外，应尽可能少用或不用地尔硫卓、胺 碘酮、三苯氧胺、类固醇等可加剧脂肪性 肝炎的药物。 针对肝病的药物治疗 尽管目前尚无足够证据表明保肝药物 能够减少肝内脂肪含量，但其有可能通过 修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化，抗 炎、抗凋亡以及抗纤维化等机制，提高单 纯性脂肪肝防范“二次打击”的能力，减轻 NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度，从 而阻止慢性肝病进展，避免肝硬化、肝癌 和肝衰竭的发生。 针对肝病的药物治疗 保肝药物作为辅助治疗主要用于以下情况： n伴有肝功能异常的NAFLD患者； n合并代谢综合征的NAFLD患者； n肝活检证实存在脂肪性肝炎和肝纤维化的患者； n基础治疗半年仍无效或所采取的治疗方法可能会 诱发和导致肝病恶化的NAFLD患者； n存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。 常用保肝药物 n趋脂物质：胆碱、蛋氨酸、VitB co、二氯醋酸二异丙 胺、多烯磷酯酰胆碱 n抗炎：益生菌、已酮可可碱、 TNF抗体、乳果糖 n抗氧化：Vit E、Vit C、-甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、 GSH、SAMe、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、牛磺酸 n保护生物膜：多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素 n消炎利胆：UDCA 、胆宁片、多烯磷酯酰胆碱？ n抗纤维化：扶正化淤胶囊、复方甲软肝片、安珐特、 甘利欣、多烯磷酯酰胆碱（易善复） 针对肝病的药物治疗 n推荐使用多烯磷酯酰胆碱（易善复）有肝脏保护 作用、水飞蓟素、维生素E、熊去氧胆酸（优思 弗）（推荐的非酒精性脂肪肝炎治疗药物）等中 西药物； n一般不主张单独使用五味子类药物降低血清转氨 酶。 n通常选用1-2种保肝药物，疗程半年以上，或用