痤疮的治疗课件

痤疮的治疗痤疮的治疗 南京医科大学一附院南京医科大学一附院 江苏省人民医院皮肤科江苏省人民医院皮肤科 骆骆 丹丹 寻常痤疮的发病机制寻常痤疮的发病机制 皮脂腺功能亢进 毛囊皮脂腺导管角化过度 微生物的异常生长 宿主的炎症反应 事实上目前我们对痤疮发病的确 切机制并不十分清楚 痤疮的发病机制 皮脂腺功能亢进 宿主的炎症反应漏斗部角化过度 P.acne的作用 粉刺（开放、闭合） 脓疱 结节 丘疹 囊肿 瘢痕形成 临床上根据病情的严重程度，临床上根据病情的严重程度， 采用采用PillsburyPillsbury分类法将痤疮分为分类法将痤疮分为度度 表表24-1 24-1 痤疮的严重程度分类（痤疮的严重程度分类（pillsburypillsbury） 严重程度严重程度临床表现特点临床表现特点 度（轻度）度（轻度）散发至多发的黑头粉刺，可伴散在分布的炎性丘疹散发至多发的黑头粉刺，可伴散在分布的炎性丘疹 度（中等度）度（中等度）度炎症性皮损数目增加，出现浅在性脓疱，但局限于颜度炎症性皮损数目增加，出现浅在性脓疱，但局限于颜 面面 度（重度）度（重度）度深在性脓疱，分布于颜面、颈部和胸背部度深在性脓疱，分布于颜面、颈部和胸背部 度（重度集簇性度（重度集簇性 ） 度结节、囊肿，伴瘢痕形成，发生于上半身度结节、囊肿，伴瘢痕形成，发生于上半身 CunliffcCunliffc分三级分三级 轻度痤疮闭合性和开放性粉刺为主轻度痤疮闭合性和开放性粉刺为主 中度中度炎性丘疹和脓疱为主炎性丘疹和脓疱为主 重度重度结节及炎症性囊肿为主结节及炎症性囊肿为主 痤疮的治疗 系统治疗（抗生素疗法、性激素疗法、 维甲酸疗法） 局部治疗 其它治疗 系统治疗： 中、重度的痤疮中、重度的痤疮 轻度痤疮：轻度痤疮： 有形成瘢痕趋势有形成瘢痕趋势 心理负担承重心理负担承重 有可能形成明显的色素沉着有可能形成明显的色素沉着 求职困难求职困难 常联合应用外用药物常联合应用外用药物 疗程：通常为数月或数年（维持治疗）疗程：通常为数月或数年（维持治疗） 必须对患者强调疗程？必须对患者强调疗程？ 抗生素：6-12月-间歇使用 ？ 性激素：1-6年？ 维甲酸：4月？ 抗生素治疗的现状抗生素治疗的现状 应用最多，但疗效常常令人失望应用最多，但疗效常常令人失望 目前缺乏剂量目前缺乏剂量- -疗效的研究疗效的研究 那种药物作为第一线药物具有经验那种药物作为第一线药物具有经验 性和习惯性性和习惯性 抗生素治疗机制抗生素治疗机制 抗菌，减少抗菌，减少P.acneP.acne数量数量 抗炎作用抗炎作用 减少炎症性细胞因子释放减少炎症性细胞因子释放 调节补体激活途径，减少白细胞趋调节补体激活途径，减少白细胞趋 化化 减少超氧基团产量减少超氧基团产量 目前医师在选择抗生素时的依据：目前医师在选择抗生素时的依据： 出版出版/ /发表的文献中提到的有效药物发表的文献中提到的有效药物 治疗原则治疗原则 处方习惯处方习惯 事实上医师在治疗过程中不太考虑耐药问题事实上医师在治疗过程中不太考虑耐药问题 治疗方案和耐药问题 大多数国家里，均超过100种治疗选择（单独 应用或联合用药） 那些方案能引起耐药、那些不引起？那些是有 效的？ 治疗具有很大的经验性和习惯性 耐药的情况现今更明显 ( (有否考虑糠粃孢子菌？有否考虑糠粃孢子菌？) ) 系统用药的问题 组织中药物浓度会超过敏感菌的MIC，但难以 超过耐药菌的MIC 系统用药后皮肤菌量开始会迅速减少，但不久 会迅速恢复：产生耐药 由于痤疮的疗程长，耐药很容易发生 几乎所有的抗生素都能发生耐药，其发 生耐药 依次为红霉素、氯洁霉素、四环素、强力霉素 、磺胺药，美满霉素及氧氟沙星较少耐药 耐药菌的意义 尽管P.acne不是最重要的机会菌也极少引起感 染，但在炎症性痤疮中的确具有重要的意义， 因为与临床相符合。 P.acne能在皮肤表面繁殖吗？ P.acne是毛囊中的永久寄生菌还是临时寄生菌 ？ P.acne在毛囊中的出现意味着什么？感染还是 共生？ 那些人可能会携带有耐药那些人可能会携带有耐药P.acneP.acne 长程连续的抗菌治疗者 治疗反应差者 复发患者 依从性差的患者 既往在门诊有过长期治疗病史者 不太可能携带耐药P.acne 未经任何治疗的患者 治疗反应良好的患者 既往使用非抗菌治疗的患者 性激素作用机制性激素作用机制 精确机制不明精确机制不明 减少血浆睾酮和脱氢异雄酮的产量减少血浆睾酮和脱氢异雄酮的产量 减少皮脂腺细胞中双氢睾酮的转换减少皮脂腺细胞中双氢睾酮的转换 皮脂分泌抑制与皮脂分泌抑制与CPACPA存在剂量关系存在剂量关系 性激素治疗 雌性激素+醋酸环丙孕酮（达因) 雌性激素+氯地孕酮（belara) 安替舒通（非性激素） 外用治疗通常无效 维甲酸（Isotretinone) 严重的痤疮严重的痤疮 常规治疗无效的中度痤疮常规治疗无效的中度痤疮 明显的瘢痕形成而且病情进展（无论痤疮轻重）明显的瘢痕形成而且病情进展（无论痤疮轻重） 明显的心理压力（无论痤疮轻重）明显的心理压力（无论痤疮轻重） 几种变异的痤疮：几种变异的痤疮： 爆发性痤疮、面部脓皮病、爆发性痤疮、面部脓皮病、GG 细菌性毛囊炎 细菌性毛囊炎 剂量与疗程剂量与疗程 0.5-1.0mg/kg 严重痤疮、年轻男性、躯干部痤疮剂 量偏大 开始剂量可从小开始，以后逐渐加大 疗程4-6月，累积剂量：120mg/kg. 治疗反应差的原因 巨大粉刺（维甲酸治疗后）：减量/ 停药、激素、外科 严重的结节：加用激素（0.5- 1.0mg/kg) 吸收减少：既无疗效也无副反应， 加大剂量（超过1mg/kg) 维甲酸治疗后复发病例维甲酸治疗后复发病例 足疗程的治疗后约有30-40%可能复发 可以使用外用疗法或口服抗生素 也可以重复维甲酸治疗 维甲酸停药后获得长时间治愈原因不明 其它系统性治疗其它系统性治疗 在维甲酸诞生之前，曾有很多种系统治疗药物 氯苯吩嗪：现很少应用 DDS：无效或微效 皮质激素：在炎症明显时联合用药（不超过4周 ） 非甾体抗炎药物：常和抗生素连用，现很少应用 抗忧郁药物： 局部用药时的情况 理论上局部用药只对用药部位产生影响不会诱 发系统耐药，但没有治疗的部位是否会受到影 响？ 局部用药其药物浓度可覆盖和超过耐药菌MIC, 因此对敏感菌和耐药菌均产生作用，故耐药的 可能性会小一些。 用于治疗痤疮时药物的浓度较普通软膏要高。 不能将炎症性痤疮简单的认为是一种感染。 目前常用的外用药物目前常用的外用药物 过氧化苯甲酰 红霉素 维甲酸 磷酸氯洁霉素 壬二酸 AHA 醋酸锌 丹参酮 烟酰胺 安替舒通 性激素 皮质激素 四环素 灭滴灵 氯霉素 硫制剂 水杨酸 局部治疗在痤疮中的意义义 治疗轻度痤疮的首选方案 中度痤疮的基础治疗 复发时的首选治疗方案 在维持治疗和预防复发中具有重要作用 理想的痤疮外用治疗药物 高效能透入毛囊皮脂腺内 局部不被代谢 最少进入真皮被机体吸收 高效能地作用痤疮发病的四个因素 最少的局部副作用 最好的病人依从性 如何选择外用药 根据痤疮发病的四大环节 痤疮的类型：炎症型、非炎症型或混合型 痤疮的病情：泛发或局限、炎症程度 患者皮肤的耐受能力 病情长短、是否有过治疗史、治疗反应如何 迄今没有一种外用药物显示有抑制皮脂分泌 外用药使用的一般原则 并非仅在患处使用，而是整个发病区 并非短时间应用，而是长时间应用 开始时多用，以后改为维持 指导患者应用，避免局部刺激作用 外用药物常见的副作用 红斑 刺痛/灼热 干燥/脱屑 痤疮加重 耐药 光敏感 刺激性皮炎 维甲酸外用 70年代全反式维甲酸首先应用于临床、 目前是痤疮局部治疗的热点 能缓解毛囊漏斗部的角化过度 是唯一能使角化正常化的外用制剂 能消除微粉刺，在痤疮治疗的维持阶段 具有重要作用 维甲酸外用时的副作用 局部刺激（干燥、红斑、脱屑、刺痛等） 光敏感（光稳定性是另一种概念） 过敏反应 剂型：乳状：.025%, .05%, .1%（刺激小些） 胶状： 025%, .01% 液状： .05% 外用维甲酸可能的作用机制 1987发现了维甲酸的特异性受体RARa- - r- 皮肤中的受体表达主要是RAR-r，而且可能在 痤疮中具有重要的意义 选择性激活受体或许能减少外用时的刺激 设计了许多新的维甲酸外用制剂 维甲酸受体亚型的亲和力 RAR a- - r- Tretinoin + + + adapalene - + + Tazarotene - + + 几种维甲酸外用的临床比较 Tretinoin Adapalene Tazarotene 第一线治疗 yes yes yes 顽固病例治疗 yes - yes 严重痤疮 yes - yes 1型皮肤的耐受 yes yes yes 光稳定性 - yes yes 色素性疾病 yes ? ? 光老化/皱纹 yes ？ ？ 如何使用维甲酸 皮肤油腻，气侯偏湿时选用胶 皮肤干燥，气侯干燥时选用霜 很多人不能耐受凝胶制剂，但几乎所有 的人都能较地接受霜制剂 为减少刺激可从低浓度用起，但浓度与 疗效存在正相关 一般每天晚上用药 壬二酸 使用浓度20%，霜 能消除毛囊漏斗部角化 抑制P.acne，而且不易产生耐药 抗炎（减少多形核细胞活性氧基的产生 ） 疗效与BPO相似 过氧化苯甲酰 使用浓度: 2.5-4-5-10%，胶、霜、洗剂 抑制P.acne，作用较壬二酸强，而且不易产生耐药 具有角质松解和剥脱作用 具有抗炎作用（减少氧自由基的产生和抑制白细胞趋化 ） 近30年的临床使用证实具有良好的疗效 具有一定的局部刺激作用，但真正的接触过敏反应很少 ，低于1/500。 红霉素与氯洁霉素 抑制P.acne，但容易引起耐药，氯洁霉素与红 霉素有交叉耐药性，氯洁霉素与红霉素具有协 同诱导耐药性 口服红霉素，皮脂腺内难以达到耐药菌MIC， 故口服治疗常无效，而氯洁霉素不能口服。 外用高浓度的红霉素，皮脂腺内药物浓能达到 和超过耐药菌MIC 红霉素具有抗炎作用 当红霉素与BPO 或醋酸锌制成复方制剂时，药 理和疗效发生巨大的变化 局部用药 红霉素耐药与临床疗效的关系 当在红霉素制剂中加入过氧化苯甲酰或醋酸锌 时，其抗菌性能和临床疗效完全改变，使其成 为较成功外用药物，不但疗效好，而且几乎不 发生耐药，这是为什么？哪种成分其更主要的 作用？其它药物合用情况也会如此乐观吗？ 无论是系统用药还是局部用药，即使是最成功 的治疗，P.acne 也不会被彻底消灭。 复方制剂 1.2%醋酸锌115(2):183-192 值得庆幸的是，现在的光动力学方案的值得庆幸的是，现在的光动力学方案的 设计更为人性化，光源已改用为蓝光或设计更为人性化，光源已改用为蓝光或 其他光源，每次治疗其他光源，每次治疗4545分钟，治疗后可分钟，治疗后可 以正常上班而不影响工作，以正常上班而不影响工作， 下图为一患者接受了下图为一患者接受了3 3次蓝光次蓝光+ Levulan+ Levulan（ 为为酮戊酸在美国的商品名）治疗的对酮戊酸在美国的商品名）治疗的对 比照片。比照片。 -酮戊酸（ALAALA） + +光：痤疮光：痤疮 3 3次治疗：光敏化蓝光（次治疗：光敏化蓝光（BLU-UBLU-U）和）和 - -酮戊酸酮戊酸（LevulanLevulan 为为ALAALA在美国的商品名）在美国的商品名） 治疗前治疗3次后 光动力疗法：光动力疗法：ALAALA和和PDLPDL（脉冲染料激光 ） Photos courtesy of Dr. Mark Nestor 治疗前治疗前治疗后治疗后3 3个月个月治疗后治疗后1 1年年 红外激光：红外激光：1 3201 320、1 4501 450、1 540 nm1 540 nm 整体加热、皮脂腺破坏中整体加热、皮脂腺破坏中 通过对真皮中部、真皮深层的整体加热，皮脂腺因对热敏感而遭到通过对真皮中部、真皮深层的整体加热，皮脂腺因对热敏感而遭到 破坏。破坏。 显微镜下上皮坏死碎片 体内组织学：治疗16天后 真皮内变性胶原对照区域 FraxelFraxel激光激光 Manstein D, Herron GS, Anderson RRManstein D, Herron GS, Anderson RR 不是孔，而是光凝形成不是孔，而是光凝形成 的柱状改变的柱状改变 不同组织参与修复过程不同组织参与修复过程 。未治疗区域内有大量。未治疗区域内有大量 表皮干细胞和短暂增殖表皮干细胞和短暂增殖 细胞（细胞（TATA） 利用脉冲能量控制深度利用脉冲能量控制深度 设置照射密度设置照射密度, , 控制治控制治 疗面积疗面积 1450 nm1450 nm二极管（舒纹激光二极管（舒纹激光smoothbeamsmoothbeam ） 先导性研究(初步研究)：27位患者、背部痤疮 治疗侧：激光和致冷剂喷雾冷却与单独致冷剂喷雾 冷却相比较 1420J/cm2、one pass、4次 17位患者,末次治疗后随访24周 痤疮皮损减少98% 16/17皮损完全消除 Ross EV, Blair MA, et. al. ASLMS 2002Ross EV, Blair MA, et. al. ASLMS 2002 1 450 nm1 450 nm二极管（舒纹激光）二极管（舒纹激光） 随访时间 皮损清除率 在在6 6个月的随访中，治疗皮损的疗效一直保持长期满意的状态个月的随访中，治疗皮损的疗效一直保持长期满意的状态 。 Friedman P等报道，能量1114 J/cm2、每46周1次， 共3次 皮损计数减少 1次治疗后减少37% 2次治疗后减少58% 3次治疗后减少83% Lupton、Fitzpatrick和Uebelhoer、Baker报道 面部痤疮症状均有显著改善 Friedman P, Ming HJ, Asadi A, Goldberg L. Dermatol Surg 2004 1 450 nm1 450 nm二极管（舒纹激光）二极管（舒纹激光） 激光、光和痤疮激光、光和痤疮 在临床实践中将其用于以下情况： 外用和口服药物失败 应用异维A酸（Accutane）之前或经异维A酸治疗 失败 同时有痤疮和痤疮瘢痕的患者应首选 与药物联合治疗 前景： 家庭个人诊所 hQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A- w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A- w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A- w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3L9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A- x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A- x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A- x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A- x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A- x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3L9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A- x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPd