2012年版easl慢性乙型肝炎管理指南课件

解读2012年版EASL慢性乙型肝炎 病毒感染管理临床应用指南 新版指南与2009年版的细微差异 2009版指南的文题 2012版指南的文题 更新要点 流行病学 治疗目标和终点 应答的定义 治疗指征 治疗策略 如何监测治疗和停药时间点 严重肝病和特殊乙肝患者的治疗 尚未解决并需进一步研究的问题 证据分级 (采用GRADE系统) 注 释符号 证据分级 高质量证据 进一步的研究结果几乎不影响目前的评估A 中等质量证据 进一步的研究结果有可能改变目前的评估 B 低或非常低质量证据 进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产 生。目前的任何评估均有不确定性C 建议分级 强烈建议 影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的 对患者有意义的转归及治疗费用 1 较弱建议 首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可 能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗 费用更高或资源消耗更多 2 1. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, et al. Chest 2008;133:123S131S. 2. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R et al. Br Med J 2008;336:10491051. 3. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008; 336:11701173. 4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008;336:995998. 5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. Br Med J 2008;336:924926. . 6. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al. Br Med J 2008;337:744. 7. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Br Med J 2008;336:11061110. 慢性HBV感染流行特点 慢性HBV感染是一种终身疾病，是流行地区的重 要健康问题 “自然转归”的个体差异很大，不同疾病状态患者 的差异很大 进展期慢性HBV感染预后不良，必须积极干预 家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、HBV基因型 等，不仅影响疾病转归，还影响抗病毒治疗效果 European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 . 未治疗的慢性乙型肝炎随访数据 1. Fattovich G. Semin Liver Dis 2003;23:4758. 2. McMahon BJ. Semin Liver Dis 2004;24:1721. 3. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Semin Liver Dis 2006;26:130141. 4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Gastroenterology 2004;127:S35S50. 5. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. J Hepatol 2008;48:335352. 6. Fattovich G, Olivari N, Pasino M, et al. Gut 2008;57:8490 全球肝癌上升， 主要由 HBV/HCV引起 ，占所有癌症的 5%，约占第5位 慢性HBV感染自然史 1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010. EASL指南关于慢性HBV感染自然史 的描述一直采用“五分法” 免疫耐受期 免疫激活期 非活动性HBV携带状态 HBeAg阴性慢乙肝 HBsAg阴性期 慢性HBV感染自然史 1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), /10.1016/j.jhep.2012.02.010. 关于“HBsAg阴性期” HBsAg消失后仍可有HBV低水平复制 血清HBV DNA一般不可测，抗-HBc阳性、抗-HBs阴性 HBsAg自然消失在发生肝硬化之前，可改善预后、降低 肝硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生 HBsAg自然消失在发生肝硬化之后，或抗病毒治疗产生 的HBsAg消失，患者仍可能发生肝癌，需要监测HCC 此期内发生免疫抑制，可导致HBV激活 治疗目标 治疗目标 通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期 肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量和提高生存率 实现目标 持续抑制HBV复制可以达到上述目标 但是，慢性HBV感染不可能完全清除，因为cccDNA 持续存 在于感染的肝细胞核 而且，HBV基因整合至宿主基因组，可能有利于HCC发生 2012版指南较2009版指南更加肯定持续病毒抑制的 重要性 治疗终点 新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种： 理想的治疗终点： HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg 消失，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换 (A1) 满意的治疗终点： 基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学 转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答，且 HBeAg持续阴性 (A1) 次满意的治疗终点： 未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患 者以及HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒 学抑制 (A1) 现有的抗HBV药物很难达到理想终点。2012版指 南明确要求：理想的和满意的治疗终点都应是停药 后获得持久的应答，其前提是长期维持病毒学应答 描述治疗终点的英文原文： “Ideal end point” “Satisfactory end point” “Next most desirable end point” 应答的定义 生化学应答 ALT水平恢复正常，在治疗中、治疗结束时及结束后监测持 续正常 (B1) 血清学应答 HBeAg或HBsAg消失，以及出现抗-HBe或抗-HBs 组织学应答 坏死性炎症评分下降（HAI或Ishaks评分系统下降2分） ，与治疗前比无纤维化进展。 完全应答 停药后持久病毒学应答及HBsAg消失 病毒学应答 病毒学应答 IFN/Peg-IFN治疗 IFN/Peg-IFN治疗时 原发无应答：未界定 病毒学应答：HBV DNA 1 Log10 IU/ml，但仍可检测到 病毒学突破：指HBV DNA水平较治疗中最低值确证升高1 Log10 IU/ml，继而可能出现生化学突破 (A1)主要与依从性 不佳和耐药相关 NAs停药后持久病毒学应答：与IFN治疗相同 治疗指征 HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者的治疗指征相同 (1) 血清HBV DNA水平 2000 IU/ml； (2) ALT水平高于正常值上限 (ULN)； (3) 肝活检或无创肝纤维化检测显示为中度或重度活动性坏死性炎 症和/或至少有中度纤维化。 符合(1)和(3)时，即使ALT正常，也可开始治疗 是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬 化或肝癌史以及肝外表现 区别对待肝活检和治疗指征 免疫耐受期的 HBeAg阳性患者 30岁，和/或肝硬 化肝细胞癌家族史 无需立即进行肝组织活 检及治疗，至少每3-6 个月复查一次(B1) 考虑肝组织活检及治疗 HBeAg阴性患者 ALT持续正常水平 ，HBV DNA介于 2000IU/ml和 20000IU/ml之间 ，且无肝脏疾病证 据 无需立即进行肝组织 活检及治疗(B1)，3年 内至少每3个月检测 ALT，每6-12个月检 测HBV DNA (C1)，3 年后同慢性乙肝携带 者(C2).这类患者使用 无创检查可能是有用 的(C2) 区别对待肝活检和治疗指征 明显活动性乙肝患者 (ALT2ULN，HBV DNA20000IU/ml的 HBeAg阳性和阴性患者) 即使无肝组织活检 也可开始治疗(B1) 代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者 HBVDNA可测即使 ALT正常也考虑治疗 (B1) HBVDNA可测,需立 即抗病毒治疗。尤其 应迅速而强效地抑制 病毒，并应有效预防 耐药的发生(A1) 肝硬化患者 l此类患者肝组织活检不会改变治 疗决策，但是可以提供有用的信息 l非创伤性检查可以评估肝纤维化 程度或肯定/排除肝硬化 2012 APASL 治疗推荐 4 何时开始治疗 慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104 IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时 应考虑抗病毒治疗 若为进展期肝纤维化/肝硬化，则无论ALT水平如何，均应考 虑治疗 (IA) ALT 进行性升高或 ALT5x ULN的患者有可能出现病情加剧，并随 之出现两种情况之一： 重型肝炎或肝脏失代偿： 尽可能早治疗 (IA) 自发性 HBeAg 血清转换/消除： 观察3-6个月 (IIA) Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 关于肝硬化的治疗 代偿期肝硬化：只要HBV DNA可测，即使ALT正常 也应当考虑抗病毒治疗 失代偿期肝硬化：HBV DNA可测，立即抗病毒治疗 （urgent antiviral treatment），病毒复制得到抑 制后，病情会得到明显改善。但部分病人恐难以挽 救生命，因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备 关于疗效预测因素 干扰素治疗（治疗前）： - HBV DNA 20000IU/ml或HBsAg无变化且HBeAg转换可 能性小，建议停止PEG-IFN治疗 (C2) HBeAg阴性患者 患者如12M内HBVDNA持续不可测，应做HBsAg定量检测。其余同 HBeAg阳性患者 患者如治疗3M如HBsAg无下降并且HBV DNA下降低于2 log10 IU/ml， 建议考虑停止PEG-IFN治疗 (B2) 治疗中监测和停药时间点(2) NAs有限疗程治疗监测 HBeAg阳性患者的有限疗程治疗目标：停药后持久抗-HBe血清学 转换；HBV DNA 20分的患者(IIIA) 有效抗病毒治疗不能有效防止HCC Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26. 接受抗病毒治疗的肝硬化患者HCC 发生率高于CHB者 Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26. 即使有效抗病毒治疗仍需要 长期监测 HCC Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26. 结论： HBeAg阴性的患者长期NA治疗（LAM起始治疗）并不能 避免HCC发生。 肝硬化患者的HCC风险更高，因而即使抗病毒治疗有效 ，还需要长期监测HCC。 老年人和男性患者是HCC发生的独立预测因素，有效抗 病毒治疗降低病毒载量，但并未明显降低其HCC风险 预防肝移植后乙肝复发 对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行 肝移植治疗前，建议用强效、高耐药基因屏障的NA药物 治疗，使其移植前尽可能使HBV DNA达到最低水平(A1) LAM和/或ADV 联合乙肝免疫球蛋白 (HBIg) 能使移植物 感染风险降低至10%。短程低剂量的HBIg和其它预防性 治疗（包括TDF 联合恩曲他滨或单用ETV）均在研究中 。最近数据显示,单用ETV预防HBV复发安全有效 对于肝移植患者，因同时使用钙调磷酸酶抑制剂，需考虑 其肾毒性并谨慎监测肾功能(C1) 特殊人群患者的治疗(1) HIV共感染患者：建议使用TDF、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制(A1) HDV共感染患者：IFN/PEG-IFN是唯一对 HDV有效的药物(A1)，在一 部分HBV DNA长期在2000 IU/ml以上波动着，可考虑使用NAs HCV共感染：并非所有患者在治疗HCV的同时都需要使用NA控制HBV 的复制。HBV/HCV共感染的患者通常HBV DNA水平较低或检测不到， 通常需要针对HCV治疗(B1)，但必需监测HBV DNA,如HBV 再激活，则 必需采用NA治疗(B1) 急性肝炎：暴发型或重型肝炎患者考虑肝移植 (A1)，这些患者接受NA治 疗可获益；过去主要报道使用LAM有效，亦可应用ETV 或TDF (C1)。但 疗程不确定，建议在HBsAg血清转换后继续至少3个月，或HBsAg未消 失但HBeAg血清转换后继续至少12个月 (B1) 特殊人群患者的治疗(2) 儿童：大多处于无症状期，治疗前应严格评估，宜保守 孕妇： 对于育龄妇女应在抗病毒治疗前沟通家庭计划问题 怀孕中IFN为禁忌 FDA将恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯列为C级，LdT和 TDV为B级，但应告知风险 有进展性肝纤维化和肝硬化者，应在孕前实施有限抗病毒治疗 病毒载量大于106-7IU/mL者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直 传播的风险大于10%，应告知使用NA可提高疫苗阻断效果。 在孕后期使用LAM和LdT可增加阻断效果（中国研究者的报告 结果），因此建议使用妊娠B级药物 特殊人群患者的治疗(3) 接受免疫抑制治疗患者： 在免疫抑制治疗或化疗前，所有患者均应筛查HBsAg和抗HBc(A1) HBV血清标志阴性者，建议注射大剂量疫苗（A1） 如HBsAg阳性，无论HBV DNA水平如何，应预防性使用NA，并在停止 治疗后继续使用12个月（A1） LAM对于低病毒载量者，有接受限和短程抗病毒预防用药有效，但是对 于高病毒载量或多次反复免疫抑制治疗者，应选择强效高基因屏障的ETV 或TDV预防（C1） HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，应严密监测ALT和HBV DNA（C1） HBsAg阴性者接受抗-HBc阳性供肝后应使用LAM预防（B1） 特殊人群患者的治疗(4) 血液透析和肾移植患者： CHB合并肾功能不全可使用干扰素或NAs治疗，但要调整剂量 (A1、B1) 抗病毒治疗过程中必须监测肾功能，必要时调整治疗方案或药物 剂量 肾移植患者应避免使用干扰素 所有HBsAg阳性肾移植者均建议使用NAs预防 肝外损害表现者： HBV感染者肝外表现增多，如皮肤损害、结节性多动脉炎、肾小 球肾炎等 干扰素可能使免疫介导的肝外