晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗罗荣城课件

晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗 南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城 / 南方医院肿瘤中心 流 行 病 学 特 征 胰腺癌发病率占常见恶性肿瘤的1%2%，国内 外研究均显示，胰腺癌发病近年来有明显增加趋势 。根据WHO统计，全世界每年有216,000 多人确诊 为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多 南方医院肿瘤中心 临 床 特 征 u 起病隐匿 u 症状不典型 u 早期诊断困难 u 病情进展迅速 u 死亡率极高 u 中位生存期较短 仅23月，5年生存率仅为3% 南方医院肿瘤中心 治 疗 首选治疗方法：手术切除 但绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚 期或发生远处转移，只有1020%的患者拥有手术切 除的机会 南方医院肿瘤中心 治 疗 晚期胰腺癌患者的治疗 以化疗为主的综合治疗 “金标准” 吉西他滨（Gemcitabine, GEM ） 南方医院肿瘤中心 n吉西他滨治疗胰腺癌的期临床试验表明 ，患者临床受益率为23.8%，客观有效率为 12%，中位生存期为5.45.6个月，1年生存率 为16%19% 南方医院肿瘤中心 nGEM联合其他化疗药物治疗胰腺癌： 毒副作用加大 未能显著延长患者生存期 粒细胞 贫血血小板 呕吐 腹泻 南方医院肿瘤中心 瓶颈机遇？挑战？ n在上两个世纪里，肿瘤治疗出现了两次飞跃，一次是 Halsted提出肿瘤根治术，另一次是Fish将化学治疗整合于 根治术。此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现 n甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate, STI-571，格列卫) 是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。 2001年5月和2002年2月美国FDA分别批准伊马替尼治疗Bcr- Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤 (GIST) 南方医院肿瘤中心 n分子靶向治疗 针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其 基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的“靶位”，从分子水 平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转移、化 疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），从而达 到防治肿瘤的目的 n一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的 差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小 南方医院肿瘤中心 n生物化疗（Biochemotherapy） 生物治疗（尤其是分子靶向治疗和免疫治疗 等）联合化疗的方法，如贝伐单抗联合GEM用于晚 期胰腺癌治疗等 n分子靶向治疗与生物化疗成为目前晚期胰腺癌研 究的焦点 ，常常会有“1+11”，甚至达到“1+12” 南方医院肿瘤中心 n使用小分子化合物、 单克隆抗体、多肽等药 物，特异性干预和调节 肿瘤细胞的恶性生物学 行为，从而抑制肿瘤的 生长 南方医院肿瘤中心 n临床实践证明，分子靶向治疗和免疫治疗 等生物治疗手段不仅能“稳定肿瘤”，而且能“ 杀灭肿瘤”，还能诱导肿瘤细胞向正常细胞分 化而“治愈肿瘤”，或通过抑制癌基因信号、 延缓肿瘤发展而使患者“带瘤生存”，并将恶 性肿瘤转化成类似糖尿病、高血压的“慢性病 ” 南方医院肿瘤中心 胰腺癌分子靶向治疗药物 nEGFR单克隆抗体靶向药物 n酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） n抗血管内皮生长因子（VEGF） 靶向药物 n基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs） n法尼基转移酶抑制剂（FTIs） n其他分子靶向治疗和免疫治疗的药物 南方医院肿瘤中心 EGFR nEGFR是酪氨酸激 酶跨膜受体，在细胞 的生长、修复和功能 分化中起关键作用 南方医院肿瘤中心 EGFR单克隆抗体 南方医院肿瘤中心 EGFR单克隆抗体，它可以 竞争性与EGFR胞外部分结 合，减少受体与配体结合引 起的磷酸化，干扰EGFR介 导的信号传导通路，从而促 进细胞凋亡，抑制肿瘤生长 和转移。同时,它还可以通过 下调VEGF等相关因子间接 抑制血管生成及肿瘤转移 EGFR单克隆抗体靶向药物 n西妥昔单抗（Cetuximab）联合GEM： Cetuximab 初始剂量为400mg/m2，第1周，以后每周为 250mg/m2，连续7周；GEM 1000 mg/m2，连用7周休1周； 随后GEM每4周用药3周，而Cetuximab每周给药1次 n结果：有5例PR (12.2% )，26例SD (63.4% )，1年无进展 生存率为12%，1年生存率为31.7% n治疗相关的不良反应：有轻至中度皮疹、乏力、发热 南方医院肿瘤中心 EGFR-TKI nEGFR酪氨酸激酶抑制 剂与EGFR的胞内部分结 合，能阻断细胞内信号转 导，彻底阻断EGF介导 的细胞增殖和EGFR磷酸 化，从而抑制肿瘤细胞的 生长和侵袭 南方医院肿瘤中心 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） n厄罗替尼（Erlotinib）联合GEM： Erlotinib(150mg/d) n结果显示： Erlotinib 组和安慰剂组的1年生存率分别为 24%和17%，中位生存期分别为6.4个月和5.9个月。GEM和 Erlotinib治疗组的患者总生存率改善23.5 %，无进展生存期 延长。但两组有效率无明显差异（Erlotinib组9%，安慰剂组 8%） nErlotinib 组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增 加（皮疹72% vs. 28%，腹泻51% vs. 36%） 南方医院肿瘤中心 VEGF nVEGF及其信号传导通 路在许多实体瘤包括胰腺 癌的新血管生成中起关键 性作用 nVEGFR抑制剂与 VEGFR结合，阻断肿瘤 血管细胞信号传导，抑制 肿瘤血管生长和肿瘤细胞 增殖 南方医院肿瘤中心 抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物 n贝伐单抗（Bevacizumab）联合GEM ： Bevacizumab 10mg/kg，d1，d15 Q4W n结果：在42例可评估的患者中，PR 11例(21%)，SD 24例 (45%)，中位TTP是5.8个月，MST是8.8个月，中位稳定持续 时间是5.4个月，1年生存率为77% n最常见的不良反应：有乏力、发热和头痛，高血压和出血 也有报道 南方医院肿瘤中心 基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs) n基质金属蛋白酶(MMPs)能降解基底膜和细胞外基 质成分。MMPs过表达与肿瘤生长、侵袭和转移有 密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关 n不同剂量Marimastat（5mg bid，10mg bid，或 25mg bid）联合GEM nBAY12-9566 尚无临床试验能证实上述药物有效 南方医院肿瘤中心 法尼基转移酶抑制剂(FTIs) n胰腺癌是K-ras 基因突变发生 率最高的人类恶性肿瘤，胰腺癌 中85%的细胞可以检测到突变的K -ras 基因。Ras 蛋白在细胞膜的 定位和发挥功能依赖于法呢基转 移酶的催化作用 nTipifarnib联合GEM n无效 南方医院肿瘤中心 Ras Raf MEK MAPK Proliferation mRNA PI3K AKT PTEN PIP3 Survival ProteinGene copy Mutation 其他分子靶向治疗和免疫治疗药物 n选择性COX-2抑制剂： Celecoxib联合GEM n脂质氧化酶(Lipoxygenase)抑制剂 n免疫制剂：使用与佐剂连接的天然或合成肽免疫 胰腺癌患者，可以激发患者体内免疫反应，杀灭肿 瘤细胞； CIK/IL-2和DC/CTL/IL-2等体细胞疗法（ 过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗） 南方医院肿瘤中心 DC的成熟 南方医院肿瘤中心 肿瘤相关抗原基因导入DC n肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至 关闭自身的肿瘤相关抗原（TAA）以逃避机体免疫 ，主要是逃避DC的抗原递呈 n细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗 原肽修饰DC n通过r-AAV载体将肿瘤抗原基因导入DC 南方医院肿瘤中心 Protocol of Dendritic Cells Generation . Harvest non-adherent Cells Non adherent Cells + IL-2 Incubate 2-4hr, 37oC Adherent Cells Lymphocytes 0.5x107/3ml per well Blood Ficoll Isopaque Dilute plasma lymphocytes Red cells granulocytes platelets 南方医院肿瘤中心 两种分子靶向药物与化疗联用 nGEM (G) + Bevacizumab (B)的基础上加入 Cetuximab (C)或Erlotinib ( E) n用法： GEM 1000mg/m2 静滴30分钟，d1、8、15，每28 天重复； Bevacizumab 10mg/kg，d1、15，每28天重复； Cetuximab 首次400mg/m2，以后250mg/m2 每7天 应用； Erlotinib 150mg/d，第15、812、1526天口 服，每28天重复 南方医院肿瘤中心 nGBC组： GEM +Bevacizumab +Cetuximab nGBE组： GEM + Bevacizumab + Erlotinib n初步的研究结果：肿瘤缓解率GBC组为19%（1例 CR，4例PR），GBE组为21%（5例PR）； SD两组 分别为59%和67%，中位PFS都是3.6月，半年生存率 分别为41%和38% 南方医院肿瘤中心 肿瘤个体化治疗 v临床特征：性别、人种、细胞类型 vEGFR 基因突变：PCR & sequencing vEGFR 基因扩增：FISH vEGFR 蛋白表达：IHC vK-RAS基因突变：PCR & sequencing 南方医院肿瘤中心 温馨的治疗环境 GE logic 5 proGE logic 5 pro超声超声 双波源治疗床双波源治疗床电气系统 电气系统脱气水处理系统脱气水处理系统 计算机控制系统计算机控制系统 高强度聚焦超声治疗系统高强度聚焦超声治疗系统 焦点大小：焦点大小： 3X3X8mm3X3X8mm 同频率超声波发射，声场均匀，同频率超声波发射，声场均匀， 聚焦稳定聚焦稳定 焦点形似椭球状焦点形似椭球状 焦点边缘界限清晰焦点边缘界限清晰 可用于空腔脏器肿瘤的治疗可用于空腔脏器肿瘤的治疗 HIFUHIFU治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术 HIFUHIFU治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术 典 型 病 例 某男，64岁，胰腺癌，2000年9月确诊。介入 治疗后效差。10月B超、CT及FDG示：胰体尾部 4.23.2cm肿块，胰头后方2.01.2cm占位。行HIFU 治疗并配合吉西他滨12次及奥曲肽治疗。病人存活 至2003年8月底 南方医院肿瘤中心 放射免疫靶向治疗的概念 由于放射性核素的射程可达几个毫米，放射 性核素标记的单克隆抗体（McAb），不仅杀伤 McAb所结合的肿瘤细胞，还可