临床药物代谢动力学第2章

第二章 药物的体内过程 内容：吸收 Absorption 分布 Distribution 生物转化 Biotransformation 排泄 Excretion 机体对药物的处置 Disposition ADBE 细胞膜的流动模型 细胞外侧 细胞内侧 蛋白质 糖链 糖链 糖脂质 胆固醇 磷脂双分子膜 磷脂双分子膜 第一节 药物通过生物膜的转运 药物通过生物膜能力的决定因素 1，脂溶性 脂溶性大的药物容易通过生物膜 2，解离度 非解离型药物容易通过生物膜 非解离型（分子型）为脂溶 性， 解离型难 溶于脂类 3，分子量 分子量小的药物容易通过生物膜 药物的转运机制 被动转运 Passive transport 滤过 Filtration 简单扩散(被动扩散） Simple diffusion 载体转运 Carrier transport 主动转运 Active transport 易化扩散 Facilitated diffusion 特点：1，顺流转运 2，不消耗能量 3，无饱和现象 4，无竞争性抑制 特点：1，逆流转运 2，消耗能量 3，有饱和现象 4，有竞争性抑制 1，不能逆流转运 2，不消耗能量 3，有饱和现象 4，属于被动转运 加速药物的转运速度 通过亲水膜孔转运 决定因素 浓度梯度 脂溶性 PEPT1 Brush Border Membrane (BBM) 小肠上皮细胞 管腔 血液 SGLT1GLUT2 Glucose Glucose H + Na+ 2K+ ATP 3Na+ ADP Na+ H + Basolateral membrane N CO OCNH CH2OH HO JBP 485 NH CO HOOC NH CH2OH HO JBP 923 竞争? Glycylsarcosine(Gly-Sar) （甘氨酸-肌氨酸） 小肠药物转运蛋白（Transporter) 肝脏药物转运蛋白（Transporter) 滤过 简单扩散 主动转运 易化扩散 转运形式 载体 顺或逆流 耗能 竞争性 饱和 抑制 Handerson-Hasselbalch方程式 药物的解离度对简单扩散的影响 弱酸性药物 pH=pKa+log A- HA 弱碱性药物 pH=pKa-log BH+ B 弱酸解离型 弱酸非解离型 弱碱解离型 弱碱非解离型 pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的 pH值 pH值的微小数学值变化可导致解离度发生指数变化 第二节 吸收 吸收的概念：药物从给药部位进入 血液循环的过程 吸收的分类： 1，消化道内吸收 2，消化道外吸收 一，消化道内吸收 1，经口腔吸收 特点：1，血管丰富，吸收迅速 2，可避免首关效应 1）经胃吸收 2）经小肠吸收 2，经胃肠道吸收 3）经直肠吸收 特点：1，吸收面积大 2，血管淋巴管丰富，吸收迅速 特点：1，血管丰富，吸收迅速 2，首关效应小 影响药物从消化道内吸收的主要因素 一，物理化学因素 1，药物的崩解速度和溶解速度 二，生物学因素 1，消化道的pH值 弱酸性药物在酸性环境下易吸收 2，吸收环境的pH值 2，胃内容排空速度和肠蠕动 3，胃内食物 4，同服药物的影响 三，首关效应（First-pass effect） 概念： 指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏 时被其中的酶代谢，致使进入体循环的药物量减 少的现象 首关效应的特点： 1，首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成正比，为 剂量依赖性。 2，静脉注射药物无首关效应 降低首关效应的方法： 改变给药途径 口腔给药， 直肠给药等 Cin Cout 代谢 门静脉 三,消化道外吸收 一,从注射部位吸收 肌肉注射，皮下注射 吸收速率取决与于药物性质，分子量，血流量等 二,从皮肤粘膜吸收 促皮吸收剂 氮酮（Azone) 三，从鼻粘膜,支气管或肺泡吸收 少部分脂溶性、挥发性药物（乙醚） 第三节 分布 一，药物在血液中的分布 （一），与血细胞结合 （二），与血浆蛋白结合 药物与血浆蛋白结合的特点 1，结合机制为范德华力，氢键或离子键结合 2，游离型（free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡 3，只有游离型药物才有药理学活性 4，只有游离型药物才能透过细胞膜 5，有饱和现象 6，有竞争性抑制现象平衡透析法 与药物结合的血浆蛋白种类 1，白蛋白（albumin) 1，主要与酸性药物结合 主要结合位点 1)，华法林 2)，吲哚及苯二氮卓类 3)，洋地黄毒苷 2，a1酸性糖蛋白（ a1 acid glycoprotein, AGP) 主要与碱性药物结合，分子量44100 3，脂蛋白（lipoprotein) 主要与脂溶性药物结合 特点 2，占血浆蛋白的55% 3，分子量69000 二，药物在血液与组织间的分布 影响药物在血液与组织间分布的因素 1，体液pH值 细胞内液 细胞外液,血浆 pH值 7.0 7.4 弱酸性药物浓度弱碱性药物浓度 低 高 高 低 2,器官血流量与膜的通透性 器官血流量 膜的通透性 与药物的分布速度成正比 3，组织细胞结合 药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中某成分 的亲合力 4，体内屏障 1)血脑屏障(Blood-Brain Barrier,BBB) 由脑毛细血管形成的血浆与脑细胞外液间的屏障 由脉络膜形成的血浆与脑脊液间的屏障 BBB的作用: 防护功能, 阻止大分子水溶性药物或解离型药物通过 2)胎盘屏障(Placental barrier) 第四节 生物转化 (Biotransformation) 概念:药物在体内发生的化学结构改变 生物转化的意义: 1，灭活(inactivation), 转化为活性低或无活性代谢产物 2，活化(activation),转化为有活性代谢产物 3, 毒性，转化为有毒性代谢产物 4，转向，将活性药物转化为其他活性物质 多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大,水溶性 增强,易排泄。 一，生物转化的类型 I型 II型 氧化 还原 水解 结合 羟化，脱硫氧化，环氧化等 硝基还原，偶氮化合物还原 酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解 特点:1，需要能量。 2，体内提供结合物质 意义:1，解毒 2，易于排泄 结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等 二，生物转化的部位及其催化酶 （一）肝内代谢 催化酶 肝微粒体细胞色素 P450代谢酶系 非微粒体代谢酶系 混合功能氧化酶 加单氧酶 细胞色素P450（cytochrome P450, CYP)代谢酶的特征 1，性质：血红素铁蛋白质，分子量约50000 2，还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有 最大吸收峰 3，在肝微粒体内含量丰富 4，分子多样性 5，可被其他化学物质诱导或抑制 6，有遗传多型化，遗传缺损 基因超家族细胞色素P450的表示法 根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类 CYP3A4 基因家族亚家族基因号码 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C CYP2E1 CYP1A2 人肝脏中常见细胞色素P450的比例 (二)肝外代谢 1，胃肠道小肠上皮细胞的CYP3A4含量是 肝脏CYP3A4的50% 2，肾脏 在肾脏可进行I， II型生物转化 3，肺脏 4，脑 脑内CYP含量是肝脏CYP的3-10% 5，皮肤 三，生物转化的差异性 1，种属差异 2，种族差异 3，个体差异 质：猫缺乏葡糖醛酰转移酶 量： 小动物代谢酶活性相对高 四，影响生物转化的因素 1，遗传因素 异烟肼的慢乙酰化表型 美国人50%，亚洲人5-10% 2，环境因素 1)酶的诱导(enzyme induction) 概念:增强肝药酶的活性，增加自身或其他药物的 代谢速率 特点: 2，有种属差异性 3，有双重临床效果 药效增强 药效减弱 1，有一定的特异性 2)酶的抑制(enzyme inhibition) 概念:抑制肝药酶的活性，减慢自身或其他药物的代谢速率 2，有种属差异性 3，有双重临床效果 药效增强 药效减弱 1，有一定的特异性特点: 药物 诱导原形药 代谢物 药物 抑制原形药 代谢物 药效增强 药效减弱 竞争性抑制 非竞争性抑制 （可逆性抑制） （不可逆性抑制）（自杀性抑制） 药物a 药物b 的催化部位 竞争 1，底物浓度 2，与酶的亲和力 药物 反应性代谢物 反应性代谢物 特点：抑制作用时间短暂（抑制剂消除，酶活性恢复） 特点：抑制作用时间较长（抑制剂消除，酶合成，活性恢复） 决定因素 不可逆性结合 3)昼夜节律性 夜间肝药酶活性高，白天肝药酶活性低 (三)食物与营养状态 (四)年龄与性别 新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感 第5节 排泄 排泄（Excretion)的概念： 体内药物或其代谢产物排出体外的过程 药物消除（Elimination): 排泄+生物转化 肾小管再吸收 肾小管分泌 肾小球滤过 尿排泄 一，肾脏排泄 1，肾小球滤过 人肾血流量：1700-1800 L，占心输出量的24% 每日肾小球滤过量： 1700-1800 L的30% =510-540 L 游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过 影响药物从肾小球滤过的因素 1，肾小球滤过率 2，药物与血浆蛋白结合程度 肾小球滤过率 3，分子量分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过 仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子量小的inulin可用 来测肾小球滤过率 仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子 量小的inulin, 肌酐可用来测肾小球滤过率 CLR（肌酐）=125 ml/min CLR