耐药肺结核化学治疗指南课件

耐药药肺结结核化学治疗疗指南 耐药相关定义（体外证实）： 单耐药：对一种抗结核药物耐药。 多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药 （同时耐异烟肼和利福平除外）。 耐多药：至少对异烟肼和利福平耐药。 严重耐多药：对任意一种氟喹诺酮类药 物及对三种二线抗结核药物注射剂（卷曲霉 素、卡那霉素和丁胺卡那霉素）中的至少一 种耐药 的耐多药结核病。 抗结核药物分组 第一组 一线口服抗结核药物：H、R、Z、E、Rft、Rfb 第二组第二组 注射用抗结核药物：SM、KM、AM、CM 第三组第三组 氟喹诺酮类药物：OFX、LFX、MFX 第四组第四组 口服抑菌二线抗结核药物：Eto、Pto、Cs、PAS 、Pa、Trd特立齐酮、Thz氨硫脲 第五组第五组 疗效不确切的抗结核药物：fz（氯法齐明）、Amx/Clv 、Clr、Lzd（利奈唑胺）、亚胺培南、大剂量异烟肼 。 2+2+1 V IV I,II,III 方案 疗效尚不确切药物 有效药物 核心药物核心药物 五组药物选用时的进一步归类 用药剂量：耐药结核病化疗能否取得成功，很大 程度上取决于药物剂量是否到位，不分年龄、 不按体重、不考虑患者既往肝肾功能等基本情 况，固定一种剂量的做法是不可取的。 左氧氟沙星根据体重，上限至少600mg/天，甚 至750mg/天 高剂量的异烟肼16-20mg /kg.d（WHO已推荐） ，PAS可达到甚至更优于高剂量的异烟肼的效 果。 v间间歇疗疗法与每日用药药 抗生素后效应应( post -ant ibio tic effect , PAE)和药药物作用后所产产生的细细 菌延缓缓生长长期是抗结结核药药物间间歇使用的理论论基 础础。鉴鉴于用于耐药药尤其是耐多药结药结 核病化疗药疗药 物的不良反应应往往要大于标标准初、 复治化疗药疗药 物,为为了将这类这类 不良反应应尽可能减至最低, 以提高 患者对药对药 物的接受性,并确保一个相对稳态对稳态 的杀杀 菌内环环境, 原则则上不推荐在耐多药结药结 核病的化疗疗 过过程中采用间间歇疗疗法,而建议议每日用药药,注射用药药 是个例外。当患者痰菌阴转转或不能接受每日注射 用药时药时 , 可采用间间歇用药药,但每次用药药量并不增加 。 v顿顿服与分次服用 绝绝大多数口服抗结结核药药物为浓为浓 度依赖赖型药药物,应应采用顿顿服法,其注射制剂剂也往往 是这样这样 ,强调调1 日量1 次注入,以求达到最佳的杀杀菌 血药浓药浓 度。但是,第 5 组药组药 物中的一部分属于时时 间间依赖赖型药药物, 例如阿莫西林克拉维维酸钾钾和克拉 霉素等,则则以1 日量分次使用为为佳。 v逐步增量用药药 部分耐药结药结 核病对对某些抗结结核药药 物有严严重的消化道反应应,例如丙硫异烟胺,可考虑虑 从小剂剂量开始逐步加量使用, 以提高患者对药对药 物 的可接受性。 耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择 1.化疗疗方案的制定条件 v 需要具备备有质质量保证实验证实验 室提供的药药物敏感试验试验 的结结果 和或地区耐药检测资药检测资 料, 作为为方案制定和药药物选择选择 的依 据。 v 掌握地区既往用药药情况和/或患者既往用药历药历 史,了解既往 各种药药物应应用总总量及联联合用药药的情况,便于选择选择 用药药。 v 需要充分估计计地区不同情况耐药药病例的数量和二线药线药 物 使用的种类类,频频度,以便有把握地挑选选用于耐药结药结 核病治疗疗 的药药物品种。 v 对对每一个体必须须有一线线抗结结核药药物敏感试验结试验结 果,其中异 烟肼肼和利福平的药药敏试验结试验结 果是最基本的要求,有条件的 地区或单单位应应做二线药线药 物的敏感试验试验 ,以确定耐药药的种类类 。 v 必需具备备提供充足药药物的资资金和渠道。 . 2 .化疗疗方案的设计设计 原则则 v 方案中至少选择选择 4 种以上有效的药药物组组成方案。治疗疗耐 多药结药结 核病药药物品种应应可达到5 种或以上。应应以二线线注 射剂剂和氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物各1 种为为核心,配以2 3种口服二 线药线药 和尚敏感的一线药组线药组 成方案。 v 未获药获药 敏试验结试验结 果前应应根据患者的既往用药药史,选择选择 未曾 应应用的或估计计敏感药组药组 成方案, 待获获得药药敏试验结试验结 果后 再以药药敏结结果为为依据调调整方案。 v 方案中需包括1 种敏感的注射剂剂,耐药结药结 核病至少连续应连续应 用3 个月, 耐多药结药结 核病和广泛耐药结药结 核病分别别至少连续连续 应应用6 和12 个月。 v 在1 4组组抗结结核药药物不足以组组成有效的耐药结药结 核病化疗疗 方案时时可考虑选择虑选择 第 5 组药组药 物, 组组成有效方案。 v 耐单药和多耐药结核病治疗总疗程 9 18个月(注射期3 个 月,继续期6 15 个月) ,耐多药结核病和广泛耐药结核病需 24 个月或以上(注射期6 12个月, 继续期18 24 个月)。 v 耐药结核病治疗方案分2 个阶段,第1 阶段为注射期,第2 阶 段为非注射期。 v 全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提 高患者的可接受性, 可采用1 d 量分次服用法;长时间使用 注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3 次的 间歇疗法。 v 实施全程督导下化学治疗管理( DOT) 。 3. 药药物的选择选择 v 在口服二线药线药 物中以选择对选择对 氨基水杨杨酸为为佳,若考虑费虑费 用 则选择则选择 丙硫异烟胺,在可提供环丝环丝 氨酸后, 亦应选择环丝应选择环丝 氨酸。需要采用二种药药物联联合使用时选择环丝时选择环丝 氨酸+ 丙 硫异烟胺, 环丝环丝 氨酸+ 对对氨基水杨杨酸;需要采用 3 种药药物 时选择环丝时选择环丝 氨酸+对对氨基水杨杨酸+ 丙硫异烟胺。 v 同一类药类药 物不能在同一方案中联联合使用, 例如注射用抗结结 核药药物、 氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物等。 v 对对利福平耐药药的耐单药结单药结 核病,耐多药结药结 核病,广泛耐药药 结结核病,原则则上不选择选择 利福类药类药 物。在选择选择 氟喹诺酮类喹诺酮类 药药物时时原则则上首选选左氧氟沙星, 也可选择选择 氧氟沙星,广泛 耐药结药结 核病可选选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙 星、 氧氟沙星具有不完全的交叉耐药药性, 而且其最低抑菌 浓浓度比后者低 2 4倍,因此、 当氧氟沙星或左氧氟沙星耐 药时药时 可考虑虑用莫西沙星替代, 但对对后者耐药时则药时则 不能再 使用前者。 v 具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素和阿米卡星 、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其 中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。 v 选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量 开始采用递增的方法在2 周内达到足量。 v 关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水 杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20 世纪90 年代该 药在我国应用至今, 不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者 以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服 二线抗结核药物的品种较少, 在组成耐药结核病化疗方案有 困难时,可考虑应用该药组成方案。 4 耐药结药结 核病的化疗疗方式和实实施步骤骤 v 化疗疗方式 v 耐多药结药结 核病的化疗疗方式有标标准化治疗疗, 经验经验 治疗疗及个体化治疗疗 3 种方式。这这 3 种 v 方式也适用于单单耐药药和多耐药结药结 核病。 v 标标准化治疗疗 依据国家或地区耐药检测药检测 的资资料而设计设计 的治疗疗方案, 用 于某一群体或同一类别类别 的耐药药患者。 v 经验经验 治疗疗 是未获获得药药敏结结果前采用的治疗疗方法, 避免病情的加重和 耐药药菌的传传播。依据当地具有代表性的耐药检测资药检测资 料和既往用药药状 况而设计设计 的方案,当获获得药药敏试验结试验结 果后,及时对时对 原方案进进行调调整的 治疗疗方法。 v 个体化治疗疗 依据个体既往用药历药历 史和药药物敏感试验结试验结 果而设计设计 的 方案, 用于某个个体。 v 标标准化治疗疗或经验经验 治疗疗均可在获获得药药敏试验结试验结 果后必要时进时进 行方案 的调调整,分别别被称为标为标 准化治疗疗及随后的个体化治疗疗; 经验经验 治疗疗及随 后的个体化治疗疗。 化疗实疗实 施步骤骤 无药药敏结结果就诊诊者 v根据就诊诊患者的病史(病程) 和既往治疗疗史,估计计耐 药药的可能性,并立即送检检痰结结核分枝杆菌培养,菌 种鉴鉴定和药药物敏感试验试验 。 v根据既往用药药的种类类, 用药总药总 量,联联合用药药的情况 ,采用未曾应应用过过的药药物和估计计可能敏感药药、 设设 计经验计经验 治疗疗的方案予以治疗疗,或根据当地耐药调药调 查资查资 料采用标标准化治疗疗方案。 v获获得药药敏试验结试验结 果后,根据其结结果调调整化疗疗方案 即采用个体化方案治疗疗。 有药药敏结结果就诊诊者 v对对已有药药敏结结果者,根据其药药敏结结果初步确定耐药药种 类类。确定是否适合标标准化方案或需要重新选择选择 敏感 药药和未曾应应用的药药物, 设计设计 治疗疗方案予以治疗疗即经经 验验治疗疗。 v同时时再次送检检痰结结核分枝杆菌培养和药药物敏感试验试验 。目的是验证验证 以往药药敏结结果和发现发现 新的药药物耐药药。 v获获得药药敏试验结试验结 果后,根据其结结果确定继继续续采用原方 案或调调整个体化方案治疗疗。当药药敏试验结试验结 果与患者 用药药史不相符合时时,应应与实验实验 室沟通, 有必要重复药药 敏试验试验 。 耐药结药结 核病的化疗疗方案 单单耐药药和多耐药结药结 核病化疗疗方案的确定 药药物选择选择 原则则 v 尽量选择对药选择对药 物敏感的药药物。 v 耐异烟肼肼或耐利福平者,根据病情可选择选择 氟喹诺酮喹诺酮 中的氧氟 沙星或左氧氟沙星。 v 耐链链霉素者可选选用乙胺丁醇替代,也可选择选择 1种二线线注射剂药剂药 物。 v 注射剂剂至少应应用 3 个月,耐 3 4 种药药物者需用6 个月。 v PZA 可全疗疗程应应用。 v 单单耐利福平者疗疗程一般为为 12 月,单单耐其他药药物者疗疗程至少 9 个月, 耐 2 种药药物者疗疗程为为 12月,耐3 4 种药药物者疗疗程至少 18 月。 v 对对病变变广泛者宜同时选择时选择 氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物和注射剂剂,或适当 延长疗长疗 程。 单单耐药药和多耐药结药结 核病推荐化学治疗疗方案 v 单单耐异烟肼肼 推荐方案: 3RZSE + Ofx( Lfx ) / 6RZE + Ofx( Lfx )。 方案注解: 以利福平、 吡嗪酰嗪酰 胺和链链霉素为为核心加用乙胺丁 醇, 根据病史及病变严变严 重程度、 确定是否加用氟喹诺酮喹诺酮 类药类药 物。至少注射 3 个月, 总疗总疗 程不少于9 个月。 v 单单耐利福平 推荐方案: 3HZSE + Ofx( Lfx ) / 9EHZ + Ofx( Lfx ) 方案注解:以异烟肼肼、 吡嗪酰嗪酰 胺、 链链霉素和乙胺丁醇为为主, 根据病史和病情可加用氟喹诺酮类喹诺酮类 。链链霉素过过敏者, 用阿 米卡星至少注射 3 个月, 总疗总疗 程12 个月。 耐2 种药物 v含异烟肼耐药者 推荐方案: 3ROfx( Lfx) Am( Km) E + Z/ 9ROfx( Lfx) E + Z 。 方案注解:以利福平、 氧氟沙星(左氧氟沙星)、阿米 卡星(卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁 醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注 射3 个月, 利福平、 氧氟沙星( 左氧氟沙星) ,乙胺丁 醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12 个月。 v含利福平耐药药者 方案: 3HOfx ( Lfx )Am( Km) E + Z / 9HOfx( Lfx ) E + Z 。 方案注解: 以异烟肼肼、 氧氟沙星( 或左氧氟沙星)、 阿米卡星(或卡那霉素) 为为核心, 乙胺丁醇敏感时时 用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰嗪酰 胺。耐乙胺丁醇者采 用吡嗪酰嗪酰 胺、 阿米卡星(卡那霉素)至少注射3个 月,异烟肼肼、 氧氟沙星(左氧氟沙星) 、 乙胺丁醇 或吡嗪酰嗪酰 胺全程使用。总疗总疗 程12 个月。 耐3 4 种药药物 推荐方案: 6R( H ) Ofx( Lfx) Am( Km) Z + P/ 12R( H) Ofx( Lfx ) Z + P。 方案注解:以氧氟沙星(或左氧氟沙星)、 阿米卡星、 异烟肼肼或利福平为为核心,加吡嗪酰嗪酰 胺加或不加对对 氨基水杨杨酸。阿米卡星注射6 个月, 除注射剂剂外其 余药药物均需全程使用, 总疗总疗 程18 个月。 耐多药结药结 核病化疗疗方案的确定 耐多药结药结 核病主要来源于复治失败败或复发发的慢 性病例。化疗疗方案的制定必须须以实验实验 室提供的药药 物敏感试验试验 的结结果为为基础础, 或地区耐药监测资药监测资 料 为为依据,同时时必须须了解患者既往的治疗经过疗经过 和用药药 状况,才可准确选择选择 二线药线药 , 在未获获得药药敏结结果前 均以患者的既往用药药史或地区耐药资药资 料作为选择为选择 药药物和确定方案的依据,获获得药药敏结结果后进进行调调整 。 药药物选择选择 原则则 v 首选选氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物,以选择选择 左氧氟沙星和氧氟沙星为为宜 。其中选择选择 左氧氟沙星最符合成本效益的原则则,建议议莫西 沙星用于治疗疗广泛耐药结药结 核病。 v 选择选择 1 种二线线注射剂剂,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐药药再 选选用卷曲霉素。注射剂剂至少应应用6 个月。 v 选择选择 2 3 种口服二线药线药 , 选择顺选择顺 序为对为对 氨基水杨杨酸,环环 丝丝氨酸,丙硫异烟胺。 v 对对仍敏感的一线线抗结结核药药可继续选择应继续选择应 用,但不作为为方 案的核心药药物使用。若采用PZA 需全疗疗程使用。 v 当所选择选择 的 1 4 组药组药 物不能组组成方案时时,可选择选择 2 种第5 组药应组药应 用。推荐使用阿莫西林克拉维维酸钾钾,不伴有HIV/ A IDS 者可用克拉霉素。 v 推荐方案 6Am( Km, Cm) Ofx ( Lfx ) P ( Cs) ZPto ( E ) / 18Ofx( Lfx ) P( Cs) ZPto( E)。 方案注解 v以注射剂剂卡那霉素或阿米卡星,氧氟沙星或左氧氟 沙星为为核心,再选选用对对氨基水杨杨酸( 环丝环丝 氨酸可供 应时选应时选 用) 加丙硫异烟胺、 吡嗪酰嗪酰 胺组组成方案, 如乙胺丁醇敏感可选选用乙胺丁醇。注射剂连续应剂连续应 用6 个月,其他药药物全程使用。总疗总疗 程24 月。 关于第4 组药组药 物的选择选择 v ( 1)在尚未解决环丝环丝 氨酸供应问题应问题 前,只能选择选择 2 种口服二线药线药 ; 待可以提供该药该药 后可选选用对对氨基 水杨杨酸+ 环丝环丝 氨酸,丙硫异烟胺+ 环丝环丝 氨酸或对对氨 基水杨杨酸+ 丙硫异烟胺+ 环丝环丝 氨酸组组成方案。 v( 2) 对对注射剂剂和氟喹诺酮类药喹诺酮类药 尚敏感者, 一般选选 择择2 种第4 组药组药 物;而只对对氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物敏感 或只对对注射剂剂敏感者需选择选择 3 种第4 组药组药 物。 广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则 v目前对广泛耐药结核病尚缺乏有效的化学治疗方案, 也无新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果 的报道,因此, 药物的选择非常有限, 化疗方案的制定 只能遵照耐多药结核病治疗原则进行。 v首选莫西沙星作为方案的主要用药, 并需全疗程使用 。 v选择1 种估计相对敏感的注射剂,注射时间可根据病 情延长至12 个月。 v 使用可能有效的 1 组及4 组药物和 2 种第5 组药物 组成方案, 如果对低浓度异烟肼耐药,也可采用大剂量 异烟肼( 16 20 mg/ kg) 。 v 可采用综合治疗的方法、 如病情合适可采用手术 介入等疗法辅助治疗。 v 治疗疗程应大于24 个月。 耐药结核病化学治疗方案的调整指征 v 患者对药物的耐受性差。 v 发生较为严重的药物不良反应。 v 药敏试验结果提示方案存在缺陷。 v 药物和方案的调整必须最终符合化疗原则,必须经过 集体讨论认可。 v 依从性降低 临床实践证明相当一部分耐多药结 核病难以承受长达 6 个月的注射用药,可根据患者 具体情况, 将注射用药的疗程适当缩短, 同时还可以 采用间歇用药的方法来提高患者的依从性。 v 药物过敏 停用过敏药物。 禁止对链霉素、 利福类药物行脱敏疗法。 禁用同一类化学结构具交叉过敏的药物进行替 代,例如硫胺类与异烟肼/吡嗪酰胺。 脏器功能损害 肝功能损害 采用主要经肾脏 排泄的药物替代,例 如注射用抗结核药物和左氧氟沙星。 肾功能损害 避免使用注射用抗结核药。 血小板减少或咯血 避免使用对氨基水杨酸及其复 合制剂。 耐多药结药结 核病化学治疗转归疗转归 以实验实验 室痰涂片和痰培养检查检查 作为为耐多 药药肺结结核患者治疗转归疗转归 判定的主要手 段。 v治愈 符合下列条件之一者。 患者完成疗疗程,在疗疗程的后12 个月, 至少最后5 次 连续连续 痰培养阴性, 每次间间隔至少30 d。 患者完成疗疗程,在疗疗程的后 12 个月, 仅仅有1次痰培 养阳性, 其后最少连续连续 3 次培养阴性, 其间间隔至少30 d:且不伴有临临床症状加重。 v完成治疗疗 患者完成了疗疗程,但由于缺乏细细菌学检查检查 结结果(即在治疗疗的最后12 个月痰培养的次数少于5 次 ) ,未达到治愈的标标准。 v死亡 在治疗过疗过 程中患者由于各种原因导导致的死亡。 v失败败 符合下列条件之一者。 疗疗程的后12 个月的最后 5 次痰培养中有2次或2 次 以上阳性。 治疗疗最后的3 次培养中有任何1 次是阳性。 临临床决定提前终终止治疗疗者(如因严严重不良反应应)。 v丢丢失 由于任何原因治疗疗中断连续连续 2 个月或以上 。 v迁出 患者转诊转诊 到其他结结防机构。 v拒治 确诊诊后拒绝绝服用抗结结核病药药物的患者。 耐药结药结 核病化学治疗药疗药 品不良反应应的防治 v 1.惊厥、外周神经经炎：增加维维生素 B6 至最大剂剂量( 200 mg/ d)。 v 关节节痛 1. 用非类类固醇抗炎药药物治疗疗。 2. 在影响治疗疗效果不大情况下, 降低可疑药药物的用量或停用 可疑药药物。 v 即使不给给予任何干预预措施, 关节节痛症状会随着时间时间 逐渐渐 缓缓解。 v 应应用吡嗪酰嗪酰 胺的患者尿酸水平会增高, 此类类患者采用别别嘌 呤醇治疗疗并不能纠纠正尿酸的水平。出现现肌肉骨骼疼痛， 关节节痛，头头痛 ，可用布洛芬，扑热热息痛，可待因（WHO ）。 v甲状腺功能低下是对对氨基水杨杨酸以及乙硫异烟胺 导导致的迟发迟发 性反应应。通过临过临 床评评估和检查检查 血清 促甲状腺激素（TSH）的水平而诊诊断。同时时使用 这这些药药物可造成高达10%的患者发发生甲状腺功能 低下。由于症状可能不明显显，建议议在 69个月 时检查时检查 血TSH筛选筛选 甲状腺功能低下，之后每6个 月或出现现症状时时重复。甲状腺素替代治疗疗的剂剂量 应应参考血TSH水平。对对氨基水杨杨酸、乙硫异烟胺/ 丙硫异烟胺可引起甲状腺肿肿大。（WHO指南，非 国家指南） 耐药结药结 核病肾肾功能不全患者部分抗结结核药药物剂剂量与 用法的调调整 v异烟肼肼 v利福平 v莫西沙星 v丙硫异烟胺 v对对氨基水杨杨酸 肌酸酐酐清除率 左氧氟沙星 氧氟沙星。考虑到这类药 物间的交叉耐药性, 只要条件许可,仍推荐使用高一 级的氟喹诺酮类药物,以确保其发挥最佳效果并使耐 本类药物的几率降至最低。 v 近期的国内外研究结结果提示高代氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物对对低代 氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物耐药药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀怀疑 或药药敏试验证实试验证实 低代氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物耐药时药时 ,仍可考虑虑 使用高代氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物,但此时时不应应将其视为视为 耐药结药结 核病化疗疗中的核心药药物。 v 需要注意的是, 丙硫异烟胺( 或乙硫异烟胺) 与异烟肼肼有部 分的交叉耐药药性, 但有人将其与高剂剂量异烟肼联肼联 合使用治 疗疗耐多药结药结 核病亦取得了良好的效果,且不良反应较轻应较轻 。 v 丙硫异烟胺(或乙硫异烟胺)一旦耐药则药则 不易恢复敏感性,停 药药后亦是如此。丙硫异烟胺( 或乙硫异烟胺) 宜从小剂剂量( 200 mg)开始使用, 3 5 d 后逐渐渐加大至足量。 v 对对氨基水杨杨酸可干扰扰利福平的吸收,与之联联用时时2 者给药给药 时间时间 宜相隔 6 8 h。 v 与阿司匹林并用, 加重肠肠道刺激, 严严重时时可产产生溃疡溃疡 。 v对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制 结核分枝杆菌, 还可以预防耐异烟肼菌群的产生, 是 异烟肼的有效联用药物。 v对氨基水杨酸异烟肼是一种复合制剂, 化学名为4 - 吡啶甲酰肼 -4 -氨基水杨酸盐,是由异烟肼和对氨基 水杨酸组成的分子化合物, 对部分耐异烟肼或耐对 氨基水杨酸菌株仍敏感。对氨基水杨酸异烟肼多用 于难以组成有效方案时。 v大剂剂量INH治疗疗MDR-TB的随机对对照试验试验 异烟肼肼可能会起作用，尤其是在大剂剂量的情况下， 900mg/d 调调整潜在的混杂杂因素后，服用大剂剂量异烟肼肼的 病人痰转转阴的速度要比没有服用大剂剂量异烟肼肼的 病人快2.38倍。 6个月时时痰转转阴的可能性高出2.37倍 所有细细菌都通过过rpoB片段内的突变产变产 生利福平耐药药性， rpoB是对结对结 核分枝杆菌依赖赖于DNA的RNA聚合酶的b-亚亚 单单位进进行编码编码 的基因。 rpoB的突变变通常会导导致对对所有利福霉素类药类药 物的高水平耐 药药（MIC32ug/ml）和交叉耐药药。 密码码子511、516、518和522的突变变会导导致对对利福平的低水 平耐药药 含有在rpoB 531或526密码码子出现现特异性突变变的质质体的重 组结组结 核分枝杆菌菌株对对所有利福霉素药药物都具有高度的 耐药药性 含有在516密码码子出现现突变变的质质体的菌株显显示出对对利福平和 利福喷喷丁的高度耐药药性，但对对利福布丁敏感。 在耐RFP菌株中有15-20%（30%）对对RFB敏感，但 在实实践中存在着差异。 当前在实实践中无法考察RFB的敏感性 WHO主张张R与其它利福类药类药 物不用于MDR-TB治疗疗 。RFB用于治疗疗非结结核分枝杆菌病 Sm对对TB的高耐药药率，即使敏感，在MDR-TB治疗疗尽量避免 使用 在所有病例中耐H（19.0%）耐S（28.9%）高于其他药药 v 在多耐药药病例中，耐2种药药物的比例以耐S、H最多，为为 61% 在MDR-TB中Sm的耐药药率73% 在MDR-TB的新病例中Sm的耐药药率78% v 在MDR-TB复治病例中Sm的耐药药率69% v 全国耐药药基线调查线调查 MDR-TB病例中 v 耐Km 14% 氧氟沙星由于成本低廉被普遍使用，但莫西沙星和 左氧氟沙星更为为有效 暂时暂时 先选择选择 左氧氟沙星，直到有更多数据能确认认莫 西沙星的长长期安全性为为止 建议议采用新的氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物治疗疗广泛耐药结药结 核 病 不良反应应: 神经经系统统,过过敏和光敏,肝肾损肾损 害,骨关节节 损损害（肌肉或肌腱的疼痛。肿胀肿胀 或撕裂样样疼痛， 关节节痛） 注意：避免日光，禁止非甾体消炎药药同用，儿童、 有精神病、癫痫癫痫 禁用 Q-T间间期延长长禁用 v 莫西沙星 v对对对对 数生长长期的结结核分枝杆菌的抗菌活性优优于左 氧氟沙星，对对静止期的抗菌活性略低于左氧 v在小鼠的模型中与INH的活性相当 2004年报报道在小鼠体内INH+PZA+MTX的杀杀菌活性 高于INH+PZA+RFP更有效，4个月即可治愈，无 复发发 报报道将MTX加入标标准化疗疗方案，在前两周代替SM, 治愈率高，复发发率低 正在进进行全球多中心的临临床试验试验 ，缩缩短疗疗程到4个 月 v 口服抑菌药药 v 首先Pto，成本低且疗疗效确切 v 不考虑虑成本、首选选PAS v 如果需要加2种药药物，Cs，Pto或PAS 对对低浓浓度H耐药药，对对高浓浓度H敏感的菌株通常对对Eto，Pto耐 药药（inhA基因） 对对低浓浓度和高浓浓度H都耐药药的菌株，通常对对H完全耐药药，但 可能对对Eto敏感 H低耐时时不能用Eto，Pto替代 对对异烟肼肼低度耐药药菌往往对对丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺） 也耐药药，而对对异烟肼肼高度耐药药菌却对对丙硫异烟胺（或乙 硫异烟胺）敏感，当高剂剂量异烟肼杀肼杀 死低度耐药药菌后， 高度耐药药菌也被丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）所杀灭杀灭 。 核心药物的定义 核心药物 杀菌作用 对TB菌 敏感 或宿主 从未使 用过 具有非完全性双向交叉耐药的 同组杀菌药物中的一种出现 耐药、另一种表现为部 分敏感（低浓度耐药、 高浓度敏感）时， 不能被视为核 心药物。 例如利福平耐药时 使用利福喷汀或利福 布汀，卡那霉素或丁胺 卡那霉素耐药时使用卷曲霉素 (Cm)。 仅具单向交叉 耐药的链霉素 与卡那霉素/ 丁胺卡那霉素 、链霉素与卷 曲霉素，即便 是前者耐药， 只要后者是完 全敏感仍可以 被视为核心药 物。 ONEONETWOTWOTHREETHREE l有效药物 有效药物的定义 抑菌作用抑菌作用 药物对药物对TBTB菌菌 敏感，或低敏感，或低 浓度耐药高浓度耐药高 浓度敏感浓度敏感 从未使用或从未使用或 累计使用时累计使用时 间不超过间不超过6 6 个月个月 具有杀菌作用的抗结核药物，敏感试验结果提示对TB菌只是部分敏感。 v疗疗效尚不确切药药物的选选用原则则 v当有效药药物的数量仍显显不足时时，疗疗效不确切药药物 可增加至2个以上。疗疗效不确切药药物使用的前题题 有二点：一是核心药药物和有效药药物缺乏，不足以 组组成有效的化疗疗方案；二是患者从未使用过过。 vWHO指南如果需要使用第5组药组药 物，考虑虑到对对其 疗疗效了解有限，建议议至少使用该组该组 中的2种药药物 。 耐多药药治疗疗全程应应直接面视视督导导下服（DOT） ，每次服药药后均在治疗疗卡上标记标记 ； 注射剂剂（氨基糖苷类类或卷曲霉素）至少使用6 个月，且培养阴转转后使用至少4个月。 v 治疗疗疗疗 程应为应为 培养阴转转后至少18个月。具有 广泛肺部病变变的“慢性患者”推荐的治疗时间疗时间 延长长 培养阴转转后至24个月。 v 痰菌阴转转定义为义为 ：连续连续 2次痰涂片和培养阴性，间间隔至少 30天。两种细细菌学方法（涂片和培养）用于对对患者全疗疗 程监测监测 。首次得到涂片和培养阴性结结果的标标本收集时间时间 作为为痰菌阴转转的时间时间 （该该日期用于确定初期治疗疗的疗疗程 ）。 v 结结核病治疗疗：国家规规划指南（1）推荐按照结结核病诊诊断分 类类制定治疗疗方案，诊诊断分类类如下： v 类类：新发发涂阳患者；伴广泛实质实质 病变变的新发发涂阴肺结结 核（PTB）；并发严发严 重HIV感染或肺外结结核的严严重类类型； v 类类：既往已经经治疗疗的涂阳肺结结核：复发发；中断后治疗疗 ；治疗疗失败败； v 类类：新发发涂阴肺结结核（类类以外的）和非严严重类类型的 肺外结结核； v 类类：慢性患者（督导导复治后仍旧涂阳）及耐多药结药结 核 病。 v治疗过疗过 程中应该应该 密切监测监测 痰涂片和培养。WHO 指南建议议阴转转（阴转转定义为义为 ：连续连续 两次间间隔30 天以上的痰涂片和培养阴性）前每月检查检查 痰涂片 和培 养。阴转转后细细菌学监测监测 的最小间间隔是每月一次痰 涂片和每季度一次痰培养如果规规划有足够够的能力 ，应选择应选择 更频频繁的痰培养检查检查 次数，在痰菌阴 转转后每12月一次。 药药敏结结果的判读读及对临对临 床指导导用药药的意义义 v药药敏试验试验 准确度（在最佳条件下操作）因药药物而 不同：一线线抗结结核药药物中，利福平和异烟肼肼的准 确度最高，而链链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰嗪酰 胺的可 靠性和重复性相对较对较 低。 v二线线抗结结核药药物的药药敏试验试验 更为为复杂杂：在不同 的实验实验 室条件下进进行检测检测 ，发现发现 氨基糖苷类类、 多肽类肽类 和氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物显显示了较较好的可靠性 和可重复性，而其它二线药线药 物药药敏试验试验 的可重复 性和可靠性的数据十分有限，还还无法确定甚至还还 没有相应应的检测检测 方法。 v 并不建议对议对 于第4组药组药 物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、 环丝环丝 氨酸、特立齐酮齐酮 、PAS）和第5组药组药 物（氯氯法齐齐明 、利奈唑唑胺、阿莫西林-克拉维维酸、氨硫脲脲、克拉霉素、 亚亚胺培南）常规规开展药药敏试验试验 ， 因为为不能保证试验证试验 的可 靠性和重复性。 v 应应根据具有高度重复性和可靠性（来自质质量可靠实验实验 室 ）的药药敏试验结试验结 果指导导治疗疗。某些一线线抗结结核药药物和大 多数二线线抗结结核药药物 DST的可靠性及临临床价值值仍未确定 。药药敏试试 验验不能100预测药预测药 物有效或无效。如乙胺丁 醇、链链霉素和 第4、5组药组药 物的药药敏试验试验 不具有高度的重 复性和可靠性，本指南特别别提醒不要根据这这些药药物的药药 敏试验结试验结 果制定个体化治疗疗方案。 v提醒根据乙胺丁醇、吡嗪酰嗪酰 胺和第4、5组组中的药药 物DST结结果设计设计 个体化治疗疗方案时时要慎重。这这些 药药物DST的可靠性和重复性尚有争议议。 v设计设计 个体化治疗疗方案时应时应 根据既往治疗疗史以及异 烟肼肼、利福平、二线线注射剂剂和氟喹诺酮类药喹诺酮类药 物 的DST。 v鉴鉴于大多数DST需要数个月时间时间 才得到结结果，建 议获议获 得DST结结果前根据患者的治疗疗史、接触史制 定经验经验 性治疗疗方案。等待DST结结果期间对间对 患者采 用经验经验 性方案治疗疗，可避免病情加重以及疾病的 传传播。 v但也有例外，如果实验实验 室采用快速耐药检测药检测 方法 ，12周就能得到DST结结果，即可等DST结结果得 到后再进进行治疗疗。此外，慢性病例既往多采用二 线线抗结结核药药物治疗疗很长时间长时间 ，只要患者临临床稳稳 定、有适当的感染控制措施，即使等待数月的药药 敏试验结试验结 果也可能是明智的。 v 尽可能从患者原治疗疗人员员那里获获得患者客观观的治疗疗信息，对对患者回 忆忆加以补补充。详细详细 的临临床治疗疗史能有助于发现发现 可能无效的药药物。虽虽 然某些药药物使用不足1个月即可产产生耐药药，但一般情况下，患者使用 某个药药物超过过1个月，痰涂片或培养持续续阳性，即使DST提示敏感， 但该药该药 物也应视为应视为 “可能耐药药”。 v 在判断某一药药物是否有效时时，DST结结果需要与其它来源数据结结果相 互补补充。例如，既往治疗疗史提示某种抗结结核药药物可能无效，即使 DST结结果提示其敏感，但这这种药药物不能作为为4种核心药药物之一。又如 ，DST显显示某种药药物耐药药，但患者既往未使用过该药过该药 物，当地该药该药 物耐药药特别别少见见，这这可能是实验实验 室检测错误检测错误 或者一些二线药线药 物的药药 敏试验试验 特异性不强造成的。 v 另一个局限是由于DST结结果回报报的时间问题时间问题 ，患者在得到DST结结果 前可能已经经接受了数月的标标准化或经验经验 性治疗疗。要考虑这虑这 期间产间产 生 进进一步的获获得性耐药药可能。收集了药药敏试验试验 的痰标标本后，如果某种 药药物产产生获获得性耐药药的可能性大，该药该药 物不能作为为4种核心药药物之 一，但可以作为辅为辅 助药药物。 v 个体化治疗疗方案设计举设计举 例 v例 1. 一名I类类和II类类治疗疗失败败的患者。DST结结果 显显示对对H-R-S 耐药药，但对对包括E-Km-Cm-Ofx在 内的其它所有药药物敏感，对对Z的耐药药情况不清。 DST后患者已经进经进 行了3个月的HRE 治疗疗。应应推 荐何种个体化治疗疗方案？ 答案：由于该该患者已经进经进 行了2个疗疗程含E和Z的治 疗疗，且相当于单单用E进进行单药单药 治疗疗至少3个月， 因此不论论DST结结果如何，应应用这这些药药物时时都应应 慎重。治疗疗方案中可以包括这这些药药物，但不能作 为为4种核心药药物。注射剂剂的选择选择 取决于该该地区的 耐药药情况，但由于该该患者从未用过过Km，Km价格 低，DST又提示敏感，故在此患者中该药该药 物可以 作为为首选选： vKm(Cm)-Ofx-Eto(Pto)-Cs (许许多临临床医生常在方案中使用Z；另外一些医生则则 用PAS替代Eto或Pto)。 v 例 2. DST结结果显显示对对H-R-Z-E-S-Km耐药药，但对对Cm-Ofx 敏感。DST后该该患者未接受过过任何抗结结核药药物治疗疗。应应 推荐何种个体化治疗疗 v 方案？ 答案：有两种方案可供选择选择 1、Cm-Ofx-Pto（Eto）-Cs 方案1需要较较少药药物品种，且可以避免联联合应应用PAS和Eto （Pto）时产时产 生的不良反 应应，因此对对提高患者的依从性 有利。然而，如果DST有一个或多个药药物的结结果发发生 错错 误误（二线线抗结结核药药物DST结结果的可靠性甚至Cm和Ofx 为为中等）时时，该该方案可能出现仅现仅 有2或3种药药物有效。 二线线抗结结核药药物的耐药药率及该该国家二线线抗结结核药药物的可 及性有助于方案的选择选择 。 v2、Cm-Ofx-Pto-Cs-PAS 方案2考虑虑到二线线抗结结核药药物DST结结果的不确定 性。该该方案中使用了其它新的药药 物，以防DST结结 果不能反映检测药检测药 物的有效性。尽管同时应时应 用 Pto和PAS很困难难，但是很多患者尤其是耐受力 强的患者常常可以接受。若肺部广泛病变变，或者 根据 病史不能确定任何药药物的敏感性，可以考虑虑 使用含第5组药组药 物的方案。 v 一位患者接受I类类治疗疗方案HRZE治疗疗，在治疗疗3个月时时涂 片阳性而送培养物做药药敏试验试验 。强化期增加1个月，在此 期间间痰涂片阴性，患者在继续继续 期以HR治疗疗。治疗疗4个月 后得到药药敏试验结试验结 果，结结果显显示对对HE耐药药，对对S敏感， 对对Z的耐药药情况不清。患者在治疗疗4个月时时涂片阳性。对对 这这一患者应应用何种治疗疗方案？ v 答案： 这这一患者至少有1个月实际实际 上相当于单单用R治疗疗， 如果对对Z耐药药，那么，他（或她）可能单单用R治疗疗了4个 月。在这这种情况下，假如患者现现在可能已对对R产产生了耐药药 ，就需要根据MDR-TB治疗设计疗设计 原则则来设计设计 方案 v 如果证实证实 吡嗪酰嗪酰 胺有效，应应尽量全程使用。许许 多耐药结药结 核病患者伴 有肺部慢性炎症，理论论上 说说可产产生利于吡嗪酰嗪酰 胺发挥发挥 作用的酸性环环境。 换换言之，如果患者治疗疗效果良好，且能继续继续 使用 至少3种有效 或基本有效的药药物，吡嗪酰嗪酰 胺与注 射剂剂可同时时停用。 v皮质类质类 固醇 已证证明在耐药结药结 核病严严重呼吸困难难、中枢神经经系 统统以及心包受累的情况下使用皮质类质类 固醇作为辅为辅 助治疗疗不会增加死亡率，且对对患者是有益的。强 的松最常用，开始剂剂量大约约1mgkg，长长期使用 可逐渐渐减少剂剂量到10mg/周。皮质类质类 固醇也可减 轻轻急性发发作的阻塞性肺病的症状。这这种情况下， 强的松可使用12周，开始剂剂量大约约1mg/kg， 逐渐渐减少到510mg/天。皮质类质类 固醇注射剂剂常 用于出现紧现紧 急反应时应时 。 WHO 确诊诊或基本确诊诊XDR-TB患者的处处理指南 v 1. 使用可能有效的第1组药组药 物； v 2. 使用敏感的注射剂剂，考虑虑延长长用药时间药时