难治复发急性髓系白血病讲义课件

难治复发 急性髓系白血病的治疗 上海交通大学附属第一人民医院血液科 姜杰玲 病例资料 男，36岁，身高180cm，体重100kg 2002.10因旅游后“乏力、发热、牙龈出 血半月”就诊 骨髓涂片确诊“急性髓系白血病M2a” 染色体、基因等检查正常，标危 病例资料 2002.10.8 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+ DX 5mg(10.2) BM CR1 2002.11.8 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 鞘注 MTX 10mg+ DX 5mg( 11.30) 2002.12.14 Ara-C 4.0g d1-3 2003.1.24 MTN 10mg d1-3, Ara-C 200mg d1-7, VP-16 100mg d1-3 2003.3.1 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 2003.4.11 Ara-C 4.0g d1-3 2003.5 MTN, Ara-C, Vm-26 , 剂量不详 病例资料 2003.10 复发 10.17 IDA 10mg d1-4, Ara-C 200mg d1-7 BM-NR 11.14 阿克拉霉素20mg d1-7, Ara-C 100mg d1-7 BM- NR 并发症： 持续高热 上颌窦感染 肺部感染 患者有一HLA 完全相合同胞姐姐，但其体检发 现有“乙肝小三阳”，HBV-DNA阴性 患者的进一步治疗选择？ 控制感染？ 再次化疗？ 造血干细胞移植？ 难治性白血病诊断标准 经标准方案治疗2个疗程无效的初治病例 CR后经过巩固强化治疗，6个月内首次复发 在6个月后复发但经常规治疗无效者 再次或多次复发者 髓外白血病持续存在 全国第四届难治性白血病学术研讨会， 2004.3 海口 复发性白血病诊断标准 （符合下列条件之一） 诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大 于5但少于20，经过一疗程标准化疗未 获得完全缓解。 诱导化疗获得CR的AL患者骨髓原始细胞大 于20。 髓外出现白血病细胞浸润。 难治性白血病的主要原因 白血病细胞对化疗药物产生耐受 原发耐药：化疗之前即存在 继发耐药：反复化疗诱导白血病细胞产生 耐药 正常造血干细胞功能衰竭 难治性白血病的治疗原则 常用的方法 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 中、大剂量化疗 临床试验 异基因造血干细胞移植 使用耐药逆转剂 新的靶向治疗药物或生物治疗 复发、难治性AML患者的治疗选择 大剂量Ara-C再诱导治疗 中剂量Ara-C为基础的方案（FLAG或联合蒽环、 蒽醌类药物）再诱导治疗 二线药物再诱导治疗 临床试验 异基因造血干细胞移植（二线方案获得CR后再 移植或直接移植） 二线治疗方案 FLAG CAG HAE FLAG 氟达拉滨（Flu）： 30mg/m2 ，D1-5 阿糖胞苷（Ara-c）： 1-2g/m2，Flu用后4h使用，持续静滴3h， D1-5 G-CSF： 150ug，q12h, D0-5 CAG 阿糖胞苷（Ara-c）： 10 mg/m2，iH，q12h，D1-14 阿克拉霉素（Acla）： 20 mg/d ，iv，D1-4 G-CSF： 150ug，q12h, D1-14 HAE 高三尖杉脂碱（H）： 3 mg/d ，D1-7 阿糖胞苷（Ara-c）： 100-200 mg/m2，D1-7 依托泊甙（E）： 100 mg，D1-5 复发、难治性患者再诱导治疗后怎么办 ？ 异基因造血干细胞移植是 有可能使这些患者获得长期生存的 唯一方法 1990年度的诺贝尔医学奖 Dr. E. Donnall Thomas 1977年托马斯报告了100例晚期急性 白血病病人，经HLA相合同胞骨髓移植13 例病人奇迹般地得以长期生存， 8例长期 生存20年以上，显示有些晚期AL患者仍有 可能被治愈。由此开创了白血病治疗的新 纪元。 病例资料 54例AML，46例 ALL 全部为晚期病例，其中52/54例AML, 38/46例ALL 处于未缓解状态 10Gy TBI+120mg/kg CTX 为主的预处理 方案 GVHD预防：MTX 15mg/m2，d1 MTX 10mg/m2，d3,6,11 MTX 10mg/m2/w 至d100 GVHD治疗：ATG 治疗结果 6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例 造血重建 GVHD 19例无，24例轻度，50例中、重度 54例发生间质性肺炎，34例因此死亡， 经常与严重GVHD伴发，最常见的病原体 是CMV 总计31例患者复发 移植前一般状态好者有较好生存 Two-Year Probability of TRM，RI， LFS and OS in Patients With AML in Advanced Disease date from European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry (224 centers, 19942000) BMPBSCP n273207 TRM 48 446 6.110 RI 58 466 5.240 LFS 22 318 3.890 OS 25 325 3.470 传统异基因造血干细胞移植治疗 未缓解期急性髓系白血病 Ringden, M.et al. J Clin Oncol ,2002,20:4655-4664. 杀伤肿瘤细胞 免疫清除， 确保植入 加大剂量 减低剂量 毒性 移植相关死亡率 长期生存率 耐受性 植入失败复发率 长期生存率？ 难治性白血病患者的治疗矛盾 肿瘤负荷高，需 要强有力的化疗 清除肿瘤细胞 体能状况差， 并发症多，难 以耐受大剂量 化疗 预处理方案 NMAC/RIC-HSCT的理论基础 充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能够保证 供者细胞植入,故可用减低剂量的预处理方案 移植物和供者淋巴细胞输注具有抗白血病效应, 能够逐步清除患者体内微小残留病变,使患者获 得长期生存 提高了患者的耐受性，降低了移植相关死亡率 ，有可能提高患者的长期生存率。 NMAC/RIC预处理方案 CIBMTR的NMAC标准： TBI 5Gy 马利兰总剂量9mg/kg 马法兰总剂量140 mg/kg 噻替哌总剂量10mg/kg 常包括嘌呤类似物 常用NMAC/RIC方案 方案占总病例数的比例 氟达拉宾其他 氟达拉宾/TBI 其他 氟达拉宾/环磷酰胺 其他 氟达拉宾/白消安其他 氟达拉宾/美法仑 其他 10% 31% 17% 27% 15% CIBMTR2005年统计 预处理强度对AML-NR患者疗效的影响 方案A方案B 药物 剂量 Flu 100 150mg/m2 Melphalan 140 180 mg/m2 Flu 120 mg/m2 Ara-C 4g/m2 IDA 36 mg/m2 3年累积 复发死亡 26%53%P=0.029 3年累积 非复发死 亡 39%15%P=0.036 De Lima M，Blood. 2004,104:865-72. 个体化预处理方案的设计 “高效、低毒” 全身放疗TBI 是一般白血病患者不曾采用过的治疗，可以覆 盖中枢神经系统白血病的处理，可能在减低剂 量的情况下对耐药的白血病细胞可以达到更好 的杀伤作用 TBI具有免疫清除作用，可进一步确保供者细 胞的植入。 TBI对ALL患者可能有较好的疗效。 RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义 造血干细胞成功植入的标准是达到供者 完全嵌合状态 移植后稳定的完全供者嵌合状态是充分 发挥GVL效应清除微小残留病变的关键 RIC-HSCT早期难以达到完全供者嵌合 状态 RIC-HSCT后嵌合状态的监测和意义 早期减、停免疫抑制剂或预防性DLI可促 进供者细胞的植入，可能诱发GVHD 当供者T淋巴细胞的嵌合比例小于 10 20时，即使进行DLI也不能挽救移植物 需尽早了解移植后供受者细胞比例的变 化，以便尽早地干预。 移植后嵌合状态监测 美国骨髓捐献者资料库（NMDP）和国际骨髓移植登 记处(IBMTR)建议： 对于采用RIC-HSCT的患者， 应当采用敏感的方法（如聚合酶链反应检测短 串连重复序列，PCR-STR） 更频繁的（24周）监测移植后嵌合状态， 并应当对特异的细胞系列进行检测（如T细胞） 。 Antin JH, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7:473485. 移植后嵌合状态监测 我们的经验： 每2周检测直至达到完全供者嵌合 嵌合状态监测指导下调整免疫抑制剂 和选择DLI时机 RIC-HSCT后的GVHD 急性和慢性GVHD的发生率同MAC-HSCT 是相似的：IIIV aGVHD 约50% IIIIV aGVHD 1015%，可延迟发生 GVHD的发生同GVL效应有相关性，早期 减、停免疫抑制剂，适当诱发GVHD，可 能对于预防未缓解期行RIC-HSCT的白血 病患者复发有一定益处。 病例选择 从RIC-HSCT属于一种过继性免疫治疗。所以必须 考虑到免疫攻击的靶点和免疫反应的潜伏期。 大部分ALL患者不能向其他淋巴细胞增殖性疾病 一样产生GVL效应 CML是对免疫调控最敏感的疾病之一，但也需要4 6周，有的甚至延长到异基因细胞回输后1012 周出现。 生长过快的肿瘤可能难以用RIC-HSCT控制 偏“惰性”的难治性白血病患者效果较好，而对于 肿瘤倍增时间短、肿瘤负荷高的患者疗效较差。 治疗时机的选择 追求“完全缓解”还是“维持体能状态” ？ 难治性白血病患者对再诱导化疗的治疗 反应差，缓解率低，治疗相关死亡率高 ； 体能状态的是影响异基因造血干细胞移 植预后的独立因素 RIC-HSCT治疗难治复发白血病 恰当的病例 合适的时机 精心设计的预处理方案 频繁嵌合状态监测下的免疫抑制剂调整 和早期干预措施 病例回顾 预处理方案 氟达拉宾 50mg d-7至d-3 VP-16 0.3g d-7至d-4(总12mg/kg) TBI 8GY (2GY d-2, 2GY BID d-1, 2GY d0) 病例回顾 2003.12.31 ALLO-HSCT 单个核细胞数 2.6108/kg CD+34细胞数 0.98106/kg GVHD预防 CSA +短程MTX 病例回顾 13d WBC 1.0109/L d22 PLT 52109/L +29骨髓FISH：供者 XX996/受者 XY4 D9腹泻12次，580ml，加用甲强龙治疗 ，迅速好转,未再出现其他GVHD表现。 +51d减量至强的松 5mg qd；CSA+31d 改为口服，+117d停用 病例回顾 肺部霉菌感染，d+2支气管灌洗液培养： 热带念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克 治疗，后改为司皮仁诺； 副鼻窦炎、鼻炎，各种抗生素无效，造 血恢复后明显好转； 患者乙肝全套均阴性，供者小三阳，移 植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者 乙肝全套：3个抗体均阳性。 病例回顾 +145天，BM FISH： XX990/ XY10 +146天DLI CD3 2.5X105/kg +166天，BM FISH： XX999/XY1 后无GVHD及复发表现 病例回顾 +46d受凉后出现腰骶部疼痛，低热腰椎 MRI：L1-L5椎体多发结节，T10-S3椎体信 号减低。考虑椎体真菌感染，给予司皮仁 诺静滴治疗。+71天MRI：L2/3椎间盘为中 心及其相邻椎体上下缘改变，椎体周围脂 肪间隙模糊，考虑感染性病变可能大。继 续用司皮仁诺口服。+104天腰椎MRI病变 范围扩大，考虑为葡萄球菌感染，停用司 皮仁诺，可乐必妥+稳可信治疗2个月，复 查MRI病变又有所好转。 病例回顾 转归 反复发生肺部感染，无明显慢性GVHD 表现，最终+44m因肺部感染、COPD、 呼吸衰竭死亡。 减低强度预处理的异基因造血干细胞移植 治疗难治性髓系白血病 上海交通大学附属第一人民医院 血液科 病例资料 2003.122012.3 22例 AML FAB 分型: M1, M2, M4 or M5 5例有MDS病史，1 例有乳腺癌，1例有 NK/T 淋巴瘤病史； 1例有 t(8;21), 8例复杂核型； 8例原发难治，其他为复发难治，包括2例 自体移植后复发。 病例资料 男10例，女12例 年龄1755岁， 中位年龄40岁 伴真菌感染 8例，伴中枢神经系统白血病 2例 ECOG 体能评分0-1分 5例，2-4分 17例 所有患者符合难治性白血病诊断标准 复发后均已接受过12疗程的正规化疗未能缓 解，移植时骨髓处于未缓解期。 HLA完全相合亲缘供者12例 无关供者10例 供者来源 氟达拉宾50mg 35d， 马利兰8-12mg/kg iv Ara-c 3-10g TBI 3Gy -6Gy（1例8Gy，未用马利兰） 预处理方案 CSAMMF短程 MTX 无关供者加用抗CD25单抗或ATG GVHD预防 治疗结