神经母细胞瘤课件_1

神经母细胞瘤 章丘市人民医院放疗科 田静 一、概述 n神经母细胞瘤(neuroblastomaNB)从原始神经嵴细胞演化而 来，交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位。不同 年龄、肿瘤发生部位及不同的组织分化程度使其生物特性 及临床表现有很大差异。部分可自然消退或转化成良性肿 瘤，但另一部分病人却又十分难治，预后不良。在过去的 30年中，婴儿型或早期NB预后有了明显的改善，但大年 龄、晚期病人预后仍然十分恶劣。在NB中有许多因素可 影响预后，年龄和分期仍然是最重要的因素。 nNB是一种儿童常见的实质性肿瘤,占所有儿童肿瘤的8% 10%，主要起源于肾上腺,但也可起源于肾上腺外的交感神 经的其他部分,包括腹膜后或胸部. n约75%的神经母细胞瘤患者在5岁以下.某些 患者有家族倾向性.大约65%的肿瘤起源于 腹部,15%20%起源于胸部,其余15%起源于 不同的部位，例如颈部,骨盆等.原发于中枢 神经系统的神经母细胞瘤极少见.许多神经 母细胞瘤产生儿茶酚胺,可测得患儿尿中儿 茶酚胺分解产物浓度升高.故为分泌型肿瘤 。神经节瘤一般发生于成人,是一种充分分 化的,良性的,不同于神经母细胞瘤的肿瘤. 二、病因 n属胚胎性肿瘤，多位于大脑半球。 n发病机制： NB来自起源于神经嵴的原始多能交感 神经细胞，形态为蓝色小圆细胞。从神经嵴移行 后细胞的分化程度、类型及移行部位形成不同的 交感神经系统正常组织，包括脊髓交感神经节、 肾上腺嗜铬细胞。NB组织学亚型与交感神经系统 的正常分化模型相一致。经典的病理分类将NB分 成3型即神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经节 细胞瘤，这3个类型反应了NB的分化、成熟过程 。典型的NB由一致的小细胞组成，约15%50% 的病例，母细胞周围有嗜酸性神经纤维网。 n另一种完全分化的、良性NB为神经节细胞 瘤，由成熟的节细胞神经纤维网及Schwann 细胞组成神经节母细胞瘤介于两者之间， 含有神经母细胞和节细胞混杂成分。 三. 病理 n和预后有关的指标有：铁蛋白、LDH、NSE，如 果这些指标升高，则预后可能较差；N-myc 有扩 增时，往往肿瘤生长较快、预后较差；有第1号染 色体短臂异常时，预后往往较差。第1号染色体和 肿瘤抑制基因有关，控制肿瘤的分化。DNA指数 对于指示1岁以下患儿的预后是有效的，DNA指 数大于1的患儿往往对化疗比较敏感；相对而言， DNA指数等于1的则不太敏感。多数NB患儿的 NSE、嗜铬粒蛋白（chromogranin）、S-100是阳性 的。 分组 n从病理学的角度有个Shimada划分法，分成4个亚 型，临床分成2组。 n4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型)；GNB混 合型(基质丰富型)；GN成熟型和NB结节型(包括 少基质型和基质丰富型)。前3型代表了NB的成熟 过程，而最后一型则为多克隆性。对NB而言，细 胞分化分为3级，包括未分化、分化不良、分化型 ；细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低、中、高3 级。Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度、有丝 分裂指数和年龄将NB分为临床预后良好组(FH)和 预后不良组(UFH)： n1.FH包括以下各类 n1)NB，MKI为低中度，年龄1.5岁 n(2)分化型NB，MKI为低度，年龄1.55岁 。 n(3)GNB混合型。 n(4)GN。 n2.UFH包括 n(1)NBMKI高级。 n(2)NBMKI为中级年龄1.55岁 n(3)未分化或分化不良型NB，年龄1.55岁。 n(4)所有5岁的NB。 n(5)GNB结节型。在病理上除HE染色外，可进一步 做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴 别，NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性电镜下可见 典型的致密核，结合于膜上的神经分泌颗粒，在 神经纤维网中有微丝和平行排列的微管。 n还有个Joshi划分法，把NB分为预后良好型 、预后一般型、预后较差型三种。核分裂 速度快而且钙化程度高的为预后良好型， 核分裂速度快或者钙化程度高的为预后一 般型，核分裂速度慢而且钙化程度低的为 预后较差型。 四、实验室检查 n尽量争取病理活检以明确诊断及分型。为 确定病变范围及临床分期，应做骨髓活检 或涂片，骨髓中发现NB肿瘤细胞，85% 90%患儿尿中儿茶酚胺代谢产物同型香酸 (HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB时血 LDH可升高并与肿瘤负荷成正比可用荧光 原位杂交法(FISH)检测肿瘤细胞N-MYC的扩 增情况，如大于10倍，常提示预后不良细胞 遗传学检查可发现1p-或N-myc扩增。 五、其它辅助检查 n选择性骨骼X线平片、X线胸片、骨扫描、 骨穿,腰穿,胸、腹部CT或MRI. n影像学所示肿块中常有钙化灶，血流明显, 并包绕血管.原发于胸腔时多见于后纵隔、 脊柱两侧。原发于腹腔时多见于肾上腺或 后腹膜、脊柱两侧。 六、症状和体征 n症状和体征取决于肿瘤的部位和病期,如腹部肿块, 或由于胸腔肿瘤造成的呼吸困难.偶尔症状和体征 是有肿瘤转移而引起,如由于肝转移致肝脏肿大； 由于骨转移而骨骼疼痛；或由于骨髓转移致面色 苍白(贫血),皮肤出血点(血小板减少症)和白细胞减 少症.可发生肿瘤内出血或坏死,腹部肿瘤可能超过 中线.其他少见的转移部位有皮肤和脑.患儿偶尔会 表现出类新生物综合征如斜视-眼震颤-肌阵挛,水 样泻,或高血压.由于肿瘤直接浸润脊髓也可表现出 局部的神经系统缺陷症状. n1、(1)原发于腹部：以肾上腺及脊柱二侧交感神经 链原发多见，一般在肿块较大时才出现症状，可 有腹痛、腹围增大、腰背部饱满扪及肿块、胃肠 道症状。 n(2)原发于胸腔：有纵隔压迫相关症状及呼吸道症 状，如气促、咳嗽等。 n2.晚期表现 病人常有肢体疼痛、贫血、发热、消 瘦、眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼，表现 为眼球突出、眶周青紫，其他可有高血压及肿块 部位相关压迫症状，如有椎管内浸润压迫时出现 运动障碍、大小便失禁等。 n3.转移途径 ：NB主要转移途径为淋巴及血 行。在局限性病变病人中约35%有局部淋巴 结浸润，血行转移主要发生于骨髓、骨、 肝和皮肤，终末期或复发时可有脑和肺转 移，但较少见。婴儿病例就诊时局限性病 变、局限性病变伴有局部淋巴结转移、播 散性病变分别为39%、18%和25%；但在大 年龄儿童中分别为19%、13%和68%，也即 大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。 七、并发症 n可发生贫血、消瘦、高血压、运动障碍及 发生转移的表现。 八、诊断 n 组织病理学检查是NB诊断的最重要手段，有时 需结合免疫组织化学、电镜以明确诊断。 n 影像诊断：85%的实性肿块内存有钙化影。肿 瘤极易发展跨过中线范围，并且倾向于包绕而不 是推挤血管。肝脏转移可能是低密度肿块或是不 均质侵犯，大的肿块可能由于出血或液化坏死而 密度不均。在彩色多普勒中肿瘤可显示丰富血供 ，MR检查对于是否侵犯脊髓椎管有意义，骨扫描 可充分显示原发灶和骨转移灶的药物摄取剂量， 对于产生儿茶酚胺的肿瘤使用MIBG（ metaiodobenzylguanidine，间碘苄胍） 神经母细胞瘤（原发肾上腺并肝转 移） n诊断性检查包括超声波和CT探查原发肿瘤的性质 和范围.以下检查用于可评估转移病灶： n从多个部位抽取骨髓检查,骨骼探查,骨扫描,CT,有 时还可用 131I金属碘苯胍扫描.65%的病人,尿香 草扁桃酸(VMA)升高；同时伴有高香草酸升高者 占90%以上.虽然单次的尿液检查通常已足够,但收 集24小时尿液也有价值.当肿瘤切除后,应取部分肿 瘤作DNA指数(定量地测定染色体含量)和MYCN 原癌基因扩增分析. n有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也 可做出诊断如病理诊断有困难时，染色体检查发 现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。 九、鉴别诊断： n鉴别诊断： n包括Wilms瘤,肾脏肿块,横纹肌肉瘤,肝细胞 瘤,白血病以及起源于生殖系统的肿瘤. 十、.分期 nBroeder 等设计的国际分期法如下：神经母细胞瘤 分期： nI 期肿瘤局限于发生器官，手术切尽可见病灶 nIIA 期单侧肿瘤手术切除后可见残余灶 nIIB 期单侧肿瘤同侧淋巴结转移 nIII 期肿瘤越过中线或对侧淋巴结转移 nIV期远处转移 nIVS 期单侧肿瘤发生远处转移，有或无同侧淋巴 结转移，且远处转移限于肝、皮肤和（或）骨髓 十一、治疗 n局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最好 的治愈机会.患儿1岁以下，疾病早期和 MYCN原癌基因扩增缺失则预后较好.对大 龄患儿(如1岁)和疾病晚期的患儿常需要进 行化学治疗.疾病晚期需要使用化疗药物(如 长春新碱,环磷酰胺,阿霉素和顺铂)以及放射 治疗. n治疗手段：神经母细胞瘤就诊时常属晚期 ，增加了治疗难度，但也不能因属晚期而 轻易放弃治疗。常用的治疗手段有以下几 种：手术、化疗、放疗、自体造血干细胞 移植、服用顺式维甲酸。 1. 手术 n手术根据切除的程度分为三种：全部切除 、部分切除和活检。活检是指只取出小片 肿瘤去做病理分析。肿瘤无法全部切除往 往是因为肿瘤太靠近某个器官或者血管， 医生可能会建议先化疗，等肿瘤缩小后再 行手术。不过，有的时候，医生可能会建 议作出一些牺牲，比如，切除一个肾脏。 2. 化疗 n化疗药物对分裂越活跃的细胞越有杀伤力 。分裂活跃的细胞除了癌细胞以外，还包 括血液中的各种细胞和毛囊细胞等。这就 是化疗后血象指标下降以及落发的原因。 n 如果残留的肿块小、恶性细胞少，则 化疗剂量小；如果残留的肿块大，或者已 有扩散，则化疗剂量大。当然，剂量还跟 患儿的体重身高有关。 3. 放疗 n这是用放射性物质杀死癌细胞的方法。放 疗和手术一样，是对付局部肿瘤的方法， 而非全身系统性的治疗方法。放疗有很多 副作用。比如，纵隔肿瘤的放疗可能对心 脏、脊柱造成损伤。 4. 自体造血干细胞移植 n按移植的内容可分为骨髓移植和外周干细胞移植, 骨髓移 植是取患儿自己的髂骨骨髓进行移植；外周干细胞移植是 将经过集落刺激因子等药物刺激或动员的患儿自己的外周 血取出并经过处理后再移植给患儿。采集的是患儿自己缓 解期及造血功能和外周血没有肿瘤细胞的骨髓或外周干细 胞。采集后的骨髓或外周干细胞在适当的条件下进行体外 保存，对患儿应用大剂量化疗或放疗的预处理后，将体外 保存的骨髓或外周干细胞移植给患儿，重新建立造血功能 和免疫功能，提高患儿的治疗成功率和长期生存率。移植 的并发症有：较长期的造血和免疫功能抑制、间质性肺炎 、肝静脉闭塞病、出血性膀胱炎、脑白质病、免疫反应等 。 5. 顺式维甲酸 n这是一种口服的诱导剂，有利于促进恶性 的、异常的细胞转变为良性的、正常的细 胞。 6. 治疗方案 n治疗方案取决于病情。不同来源的资料对 治疗方法的描述也不尽相同。 n1 期患儿完整切除原发肿瘤后无需进一步治 疗。近年强调1岁以下的 1 期肿瘤多可自然 消退，主张可密切随访，暂不手术。 n2 期患儿对组织结构良好、无淋巴结转移、 NSE和铁蛋白正常，N-myc基因拷贝数10 ，手术切除后应常规化疗12个月，必要时还 需局部放疗。 n3 期病例肿瘤完全切除者，根据组织结构、淋巴 结浸润、肿瘤标记物、N-myc基因扩增、DNA倍 体检测结果，决定放疗剂量（1530Gy）和术后 化疗时间（1218个月）。而肿瘤未完全切除， 术后化疗36个月后仍有肿瘤残留或肿瘤标记物 （VMA、HVA、NSE、铁蛋白）高于正常或淋巴 结增大，应予二次手术或二次探查，常规区域淋 巴结清扫，肿瘤床剥除，术后化疗18个月。肿瘤 巨大判断不能切除者，应术前化疗后再予延期手 术。 n已有转移的 4期患儿，确诊后先予化疗36 个月，待原发肿瘤缩小、转移病灶消失后 再予延期手术，术后化疗18个月，放疗15 30Gy。 n4s期较为特别，原发肿瘤切除，术后根据转 移病灶变化、肿瘤组织结构和肿瘤标记物 变化，决定是否给予化疗，而放疗的应用 要十分慎重。 n以上治疗的副作用可能有：恶心呕吐、脱 发、骨髓抑制、消瘦、肝脏损伤、肾脏损 伤、心脏损伤、听力损伤、影响生育能力 等等。 大致治疗 n低危组的大致治疗方法：大部分只需手术 切除，有的需要结合化疗。 n 中危组的大致治疗方法：手术加上化 疗。可能做放疗。 n 高危组的大致治疗方法：先化疗，再 手