他汀在动脉粥样硬化治疗的探索与展望韩雅玲课件

他汀在动脉粥样硬化 治疗中的探索与展望 Catalog LDL-C与动脉粥样硬化相关性的研究历程 1 他汀治疗与动脉粥样硬化斑块进展 2 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块？ 3 他汀治疗真正逆转斑块的机制分析 4 动脉粥样硬化发病机制的探索 1. 炎症学说 Virchow 1856年 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬 化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。 2. 脂质浸润学说 Virchow 1863年 AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。 3. 氧化学说 Steinberg 1973年 是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的 中心环节 4. 损伤应答学说 Ross 1976年 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始 动环节。 时间人物事件 1904Felix Marchand第一次提出“动脉粥样硬化” 1908A.I. Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样 硬化的关系 1910Adolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇 含量高 1913Nikolai N.Anichkov 提出胆固醇能独立导致动脉粥样 硬化病变 Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记 Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 历经100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 LDL-C沉积于动脉内膜下 动脉粥样硬化进程的始动环节 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰 LDL PDGF FGF M-CSF EF-1 细胞增殖、退化 Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 穿越 VCAM-1 ICAM-1 粘附 SR-A LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓 不稳定斑块破裂斑块 并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的LDL进入、氧化和 内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤 维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 正常动脉内皮功能不全 内皮功能失调 从第一阶段从第三阶段从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞 和胶原 血栓形成 泡沫 细胞 脂纹中间病变粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变/破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S 动脉粥样硬化斑块破裂导致心血管事件 动脉粥样硬化真正的危害 内皮功能受损是启动因素 LDL-C是重要致病因子 炎症反应和氧化应激参与致病全过程 ， Catalog LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 1 他汀治疗与动脉粥样硬化斑块进展 2 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块？ 3 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨 4 斑块进展的终点：心血管事件的发生 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H 不稳定 心绞痛 心肌梗死 猝死 稳定性 心绞痛 稳定斑块的进展过程 斑块破裂血栓形成 稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄 不稳定斑块的进展过程 不稳定斑块 Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664 大脂质核 薄纤维帽 该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬 细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。 不稳定斑块的特征 不稳定斑块与稳定斑块 无动脉粥样硬化的动脉 内膜 中膜 外膜 管腔 巨噬细胞淋巴细胞 纤维帽 “易损”斑块 脂质群 纤维帽薄 脂质群大 炎性细胞多 平滑肌细胞少 纤维帽厚 脂质群小 炎性细胞少 细胞外间质密集 血管紧张素 胰岛素抵抗？ 氧化应激？ 血压 测定可能是 “稳定”粥样斑块 斑块破裂 /血栓形成 正常血管脂质沉积 动脉粥样 斑块进展 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展， 甚至逆转斑块呢？ LDL-C 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001MIRACL 2002HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 2006SPARCL ASTEROID 2009 COSMOS 他汀15年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位 Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L) WOSCOPS Pl AFCAPS - Pl AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl CARE - Pl HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件率 (%) 6 二级预防 一级预防 Rx 他汀治疗 Pl 安慰剂 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀 200 (5.2) PROVE-IT - Pra PROVE-IT Atv TNT Atv10 TNT Atv80 标准剂量与安慰剂比较 他汀类药物降低LDL-C能够减少心血管事件 IDEAL-Sim IDEAL-Atv ASCOT-PLMEGA-Rx MEGA-Pl Baseline LDL-C 188 mg/dL Baseline LDL-C 150 mg/dL Baseline LDL-C 139 mg/dL LDL-C保持在100mg/dL以下， 胆固醇不易流入斑块 粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（） 病变进展 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 5060708090100110120 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dl) 病变减退 l PERISCOPE=吡格列酮 LDL-C100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块 JAMA. 2008;299(13):1561-73 LDL-C水平与斑块进展的关系 Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762 P51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大 危险程度 目标值 LDL-C Non-HDL-C (mg/dL) ApoB (mg/dL) 极高危患者 包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一 个其它主要CVD危险因素 0.033 mm/y 颈动脉 时间 (年) 颈动脉12个位置IMT的变化 (mm) -0.01 +0.01 0.00 +0.02 2 1 +0.03 进展 消退 P=NS (瑞舒伐他汀与零斜率相比 ) 安慰剂 +0.0131 mm/yr (n=252) 瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr (n=624) P50%，方能阻断斑块进展 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -80-70-60-50-40-30 -20-1001020 %LDL-C改变 动脉粥样硬化斑块改变.mm3 两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，N=502) Changing concept on statin therapy ASTEROID研究-IVUS： 瑞舒伐他汀40mg治疗 2 年随访研究 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 病变最严重的10mm节段中粥样 硬化斑块总体积减少9.1%（ P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样硬化 斑块体积百分比减少0.79%（ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样硬化 斑块总体积减少6.8%（ P0.001 ） Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. ASTEROID研究-IVUS： 瑞舒伐他汀40mg治疗后，动脉粥样硬化斑块的典型改变 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 ASTEROID研究-QCA分析： 管腔狭窄直径百分比(%DS)变化 Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66. 管腔狭窄直径 百分比 (n=292) 均数 (SD) 中位数 (范围) 均数 自基线的变化 (SD) 中位数 自基线的变化 (Q1-Q3) 基线 37.3% (8.4) 35.7% (26.0-73.0) 研究结束 36.0% (10.1) 34.5% (8.0-74.0) -1.3% (8.00 ) -0.50% (-4.0, 2.0) P0.001 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 ASTEROID研究-QCA分析： 最小管腔直径 (MLD) 变化 Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66. 最小管腔直径 (n=281) 均数 (SD) 中位数 (范围) 均数 自基线的变化 (SD) 中位数 自基线的变化 (Q1-Q3) 基线 1.65 mm (0.36) 1.62 mm (0.562.65) 研究结束 1.68 mm (0.38) 1.67 mm (0.762.77) +0.03 mm (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) P0.001* 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 CAMELOT4 placebo -1.25 -0.75 -0.25 0.25 0.75 1.25 1.75 60708090100110 ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib ASTEROID3 rosuvastatin A-Plus2 placebo ACTIVATE1 placebo REVERSAL5 pravastatin REVERSAL5 atorvastatin ILLUSTRATE6 Atorvastatin 动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%) 平均LDL-C (mg/dL) 进展 逆转 40 60 80 100 120 140 160 180 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 MARS PLAC ILCAS PLAC I CCAIT LCAS MAAS MARS ASTEROID rosuvastatin CCAIT LDL-C (mg/dL) MAAS 每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS) IVUS (2006 ACC published) QCA (2008 ACC published) ASTEROID研究证实：IVUS及QCA测定的结果一致 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66. 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT 研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药 物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用 PAV变化的均值表示。 动脉粥样病变体积百分比 的变化（） 1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulation 2004;110:3372-3377; 3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080 病变进展 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 5060708090100110120 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 A-Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL) 病变消退 积极降低LDL-C有可能逆转动脉粥样硬化 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Percentage change# in LDL-C, HDL-C, TC HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol # from time weighted average throughout the duration of therapy; * p0.001 - 53% +14.7% - 34% * * * - 59% * ASTEROID Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Percentage change# in other lipid and lipoprotein levels Mean change (%) from baseline P value nonHDL-C-470.001 TG-150.001 ApoB-420.001 ApoA1+90.001 ApoB/ApoA1-460.001 nonHDL-C=non-high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglycerides; Apo=apolipoprotein; # from time weighted average throughout the duration of therapy ASTEROID Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 降低LDL-C和升高apoA1/HDL-C 有效逆转 斑块 斑块破裂 /血栓形成 正常血管脂质沉积 动脉粥样 斑块进展 Catalog LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 1 他汀治疗与动脉粥样硬化斑块进展 2 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块？ 3 他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨 4 Statin dose and expected LDL reduction COSMOS研究 冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声 测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用 COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin 评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆 固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响 采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 COSMOS：研究设计 患者 (n200) 2075 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L 访视: 周: 1 8 合格 0 0 瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4 IVUS/CAG 脂质/hsCRP IVUS/CAG 脂质 hsCRP 脂质 脂质 脂质 hsCRP 脂质脂质 CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白 所有访视均评价耐受性 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 COSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块 自基线变化的百分比 (%) 斑块体积 -5.1%* 7.3%* 0.8%# 管腔体积血管体积 *P0.0001, #P0.4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg Circ J 2009;73:2110- 7 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 COSMOS研究：斑块逆转的实例 女性，53岁 IVUS的变化 基 线 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 COSMOS研究：临床启示 首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆 转动脉粥样硬化斑块的研究 在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg 即 可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少 5.1% (P0.001) 整个研究期间，瑞舒伐他汀 2.5-20mg 耐受性良好 Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Catalog LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程 1 他汀治疗与动脉粥样硬化斑块进展 2 常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块？ 3 他汀治疗逆转斑块的机制分析 4 Cut point ：LDL 100mg/dl 发表在Circulation上的一篇 他汀研究荟萃分析表明 当他汀类药物显著降低LDL-C 且同时升高HDL-C达7.5%时， 才能真正逆转动脉粥样硬化斑块 此研究荟萃 覆盖2,528例患者 Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2 强效降LDL-C，适度升高HDL-C 方可真正逆转动脉粥样硬化斑块 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20