帕金森病治疗药课件

帕金森病（原发性）（Parkinsonism) 帕金森氏综合征（继发性） (Parkinsons syndrome) 症状：症状： 震顫震顫、运动迟缓、肌强直、运动迟缓、肌强直 （5555岁以后发病者占岁以后发病者占90%90%以上以上 ） 帕金森病帕金森病（PaParkinsonism)rkinsonism)： 18171817年、年、伦伦伦伦敦医生敦医生J. ParkinsonJ. Parkinson首次首次报报报报告了以手告了以手颤颤颤颤、身体僵直、运、身体僵直、运动动动动困困 难难难难原因不明的疾病。原因不明的疾病。 发发发发病病者約者約70%70%为为为为5050歳歳以上以上， ，发发发发病率病率为为为为每每10001000人人1.51.5人。人。 静止震颤颤 安静時手足不自安静時手足不自觉觉觉觉地地 震震颤颤颤颤。一般从一。一般从一侧侧侧侧开开 始、向另一側移始、向另一側移动动动动。 。 常有数常有数钱样钱样钱样钱样的的动动动动作。作。 肌肉僵直 肌肉僵直，如伸展关肌肉僵直，如伸展关节节节节 時由于筋肉抵抗而不時由于筋肉抵抗而不 能能顺顺顺顺利完成。面部缺乏利完成。面部缺乏 表情。表情。 运动动迟缓 需一定需一定时间时间时间时间才能才能 行行动动动动并并变变变变得緩慢。得緩慢。 帕金森病 Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta . DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质 -纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处 AChDA ACh DA ACh DA DA-ACh 平衡 帕金森 症候群 舞蹈病 运动动机能正常 正常 帕金森症 候群 多巴胺 ACh GABA 黒质质纹纹状体 治疗策略治疗策略 DA + 药物药物ACh 增强DA的功能 AChDA 药物药物 拮抗ACh的功能 DA + 药物药物 ACh 药物药物 联合用药 治疗药物 左旋多巴 （促进DA合成） 卡比多巴 （促进DA合成） 溴隐亭 （促进DA受体激动剂） 金刚烷胺 （多个环节） 司来吉兰 （抑制DA代谢） 苯海索、苯扎托品、丙环环定 DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) ACh：(Anticholinergic therapy) 左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa, L-dopa, L-dopa） 酪氨酸酪氨酸 L-dopaL-dopa DopamineDopamine NA NA 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺 -羟化酶 左旋多巴（左旋多巴（levodopalevodopa，L-dopaL-dopa） 治疗作用 多巴脱羧酶 多巴胺 L-dopa Pharmacokinetics 外周不良反应 L-dopa 口服 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 在肠 壁内 多巴脱羧酶 多巴胺 在外周细胞 （胞浆） 10%进入循环、 外周组织 高香草 酸，苦 杏仁酸 极少量（1%） 进入中枢 脑 内 药理作用和临床应用药理作用和临床应用 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后 ，增强 DA能神经功能 特点： （1）显效慢，持续时间长； （2）轻症和年轻者效果好； （3）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显 ，对痴呆症状不容易改善。 (4) 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝内氧化 正常 肝功 血中浓度 神经细胞内脱羧 苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA NA能 L-dopa转化成NANA能N功能 1.1.胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZ)CTZ) 2. 2.心血管反应心血管反应 体位性低血压体位性低血压( (原因不明原因不明) )， 心动过速或心律失常心动过速或心律失常 3.3.不自主异常运动不自主异常运动, “, “开关现象开关现象”(on-off (on-off phenomenon)phenomenon) 4. 4.精神障碍精神障碍 早 期 长 期 不良反应不良反应 药物相互作用 1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6Vit-B6 因因Vit-B6Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱 羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、不良反应 2. 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平 因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L- dopa的作用 3. 3. 多潘立酮多潘立酮（外周（外周DADA受体阻断药）受体阻断药） 不能通过不能通过BBBBBB， 可减少本品的外周不良反应。可减少本品的外周不良反应。 4. 4. 与与MAOMAO抑制剂抑制剂-慎用慎用 MAO-BMAO-B抑制剂（司来吉兰，苯乙）可抑制剂（司来吉兰，苯乙）可增强增强L-DOPAL-DOPA疗疗 效；效； 但与但与 MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂禁用禁用：导致导致NANA升高，血压升高升高，血压升高 药物相互作用 卡比多巴 carbidopa 作用机制作用机制 l l 多巴脱羧酶多巴脱羧酶抑制抑制药药 l l 不能不能通過血脑屏障通過血脑屏障仅在外仅在外周周发挥抑制多巴脱发挥抑制多巴脱 羟酶作用。羟酶作用。 l l 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用生成多巴胺发挥作用（可使（可使L LDOPADOPA治療量減少治療量減少） ）。 。 l l 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应的外周不良反应 L-Dopa增效药 用法用法: : carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比 1:10 1:10合剂：信尼麦合剂：信尼麦 溴隐亭溴隐亭（ （bromocbromocri riptineptine） ） 麦麦角生物碱类角生物碱类 溴隐亭溴隐亭 抗帕金森病药 增强多巴胺能神经药物 溴隐亭 药药理作用及理作用及应应用用 l l DADA 2 2 受体激受体激动剂动剂动剂动剂 作用于作用于纹纹纹纹状体状体D D 2 2 受体受体改善改善帕金森病帕金森病症症 作用于丘作用于丘脑脑脑脑下部下部D D 2 2 受体受体使使催乳素催乳素分泌分泌、 生生长长长长激素分泌激素分泌 l l 用于治用于治疗疗疗疗帕金森病帕金森病、泌乳泌乳闭闭闭闭経経综综综综合征、肢端肥大症合征、肢端肥大症。 不良反应不良反应 与与dopadopa类类似似 中枢多巴胺受体激动剂 金刚烷胺 amantadine 抗帕金森病药 金刚烷胺 作用机制作用机制 抗震颤麻痹作用（用药抗震颤麻痹作用（用药天可获天可获最大最大疗效疗效、如连用如连用 4848周疗效减弱周疗效减弱） ，与其它药物合用产生协同作用。，与其它药物合用产生协同作用。 应应用用 当当患者不能耐受患者不能耐受L-DOPAL-DOPA时可选用本药。时可选用本药。 影响DA释放与再摄取药 1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用 MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA 在纹状体降解 单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI） 司来吉兰（司来吉兰（selegilineselegiline） 作用机制：作用机制： 选择性抑制MAO-B, 使DA代谢降低，纹状体内DA增 多； 临床应用临床应用 单用效果弱，可加强和延长L-dopa的疗效，可与L -dopa合用，因此是辅助用药。 tyrosine tyrosine DOPADopamine (DA) DADA 金刚烷刚烷 胺 MAO DOPAC MAO inhibitor （司来吉兰兰） D2 receptor D2 agonist 溴隐隐亭 左旋多巴， 卡比多巴 Tyrosine hydroxylase DOPA decarboxylase Dopamine neuron 苯海索 （trihexyphenidyl，安坦） 作用机制作用机制 中枢性中枢性MM胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 抑制黒質抑制黒質纹状纹状体体通通路胆碱路胆碱能 能神经功能神经功能。 抗帕金森病药 抗胆碱药 中枢抗胆碱药 早期轻症PD患者（对对帕金森病帕金森病的的震顫症状震顫症状有有効、効、但但 对动作迟缓对动作迟缓及及僵直症状效果差）僵直症状效果差）。 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用协同 副作用副作用 外周类外周类atropineatropine样（如口干等）不良反应样（如口干等）不良反应 临床应用 抗帕金森病药物效价 临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司 来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用 左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂 左旋多巴 溴隐亭 金刚烷胺抗胆碱能药 口服口服 L-dopaL-dopa 司来吉兰 （-） 药物相互作用 1%极少量 治疗作用治疗作用 透过血脑屏障 90%90%被外周被外周MAOMAO （MAO-AMAO-A）代谢代谢 多巴胺多巴胺 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 外周不良外周不良 反应反应 DADA受体受体 、 受体受体 - 多潘立酮 COMTMAOCOMTMAO MAO-BCOMTMAO-BCOMT 10%10%进入血液、进入血液、 外周组织外周组织 - 卡比多巴 L-dopaL-dopa 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 高香草酸 脑内 （+） VitB6VitB6 酪氨酸酪氨酸 L-dopaL-dopa DA DA NA NA COMT COMT MAO-B MAO-A 高香草酸高香草酸 苦杏仁酸苦杏仁酸 学习小结 l左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。 l卡比多巴、溴隐亭、金刚烷胺、司来吉兰的药理作用及 机制和临床应用； l左旋多巴与卡比多巴的合用 l 归纳总结治疗PD的药物 1.1.胃肠道反应胃肠道反应(DA(DA刺激延脑催吐化学感受区刺激延脑催吐化学感受区CTZ)CTZ) 2. 2.心血管反应心血管反应 体位性低血压体位性低血压( (原因不明原因不明) )， 心动过速或心律失常心动过速或心律失常 3.3.不自主异常运动不自主异常运动, “, “开关现象开关现象”(on-off (on-off phenomenon)phenomenon) 4. 4.精神障碍精神障碍 早 期 长 期 不良反应不良反应 药物相互作用 1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用 Vit-B6Vit-B6 因因Vit-B6Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱 羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、不良反应 2. 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平 因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L- dopa的作用 3. 3. 多潘立酮多潘立酮（外周（外周DADA受体阻断药）受体阻断药） 不能通过不能通过BBBBBB， 可减少本品的外周不良反应。可减少本品的外周不良反应。 4. 4. 与与MAOMAO抑制剂抑制剂-慎用慎用 MAO-BMAO-B抑制剂（司来吉兰，苯乙）可抑制剂（司来吉兰，苯乙）可增强增强L-DOPAL-DOPA疗疗 效；效； 但与但与 MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂禁用禁用：导致导致NANA升高，血压升高升高，血压升高 药物相互作用 卡比多巴 carbidopa 作用机制作用机制 l l 多巴脱羧酶多巴脱羧酶抑制抑制药药 l l 不能不能通過血脑屏障通過血脑屏障仅在外仅在外周周发挥抑制多巴脱发挥抑制多巴脱 羟酶作用。羟酶作用。 l l 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用生成多巴胺发挥作用（可使（可使L LDOPADOPA治療量減少治療量減少） ）。 。 l l 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应的外周不良反应 L-Dopa增效药 用法用法: : carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比 1:10 1:10合剂：信尼麦合剂：信尼麦 溴隐亭溴隐亭（ （bromocbromocri riptineptine） ） 麦麦角生物碱类角生物碱类 溴隐亭溴隐亭 抗帕金森病药 增强多巴胺能神经药物 溴隐亭 药药理作用及理作用及应应用用 l l DADA 2 2 受体激受体激动剂动剂动剂动剂 作用于作用于纹纹纹纹状体状体D D 2 2 受体受体改善改善帕金森病帕金森病症症 作用于丘作用于丘脑脑脑脑下部下部D D 2 2 受体受体使使催乳素催乳素分泌分泌、 生生长长长长激素分泌激素分泌 l l 用于治用于治疗疗疗疗帕金森病帕金森病、泌乳泌乳闭闭闭闭経経综综综综合征、肢端肥大症合征、肢端肥大症。 不良反应不良反应 与与dopadopa类类似似 中枢多巴胺受体激动剂 金刚烷胺 amantadine 抗帕金森病药 金刚烷胺 作用机制作用机制 抗震颤麻痹作用（用药抗震颤麻痹作用（用药天可获天可获最大最大疗效疗效、如连用如连用 4848周疗效减弱周疗效减弱） ，与其它药物合用产生协同作用。，与其它药物合用产生协同作用。 应应用用 当当患者不能耐受患者不能耐受L-DOPAL-DOPA时可选用本药。时可选用本药。 影响DA释放与再摄取药 1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用 MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA 在纹状体降解 单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI） 司来吉兰（司来吉兰（selegilineselegiline） 作用机制：作用机制： 选择性抑制MAO-B, 使DA代谢降低，纹状体内DA增 多； 临床应用临床应用 单用效果弱，可加强和延长L-dopa的疗效，可与L -dopa合用，因此是辅助用药。 tyrosine tyrosine DOPADopamine (DA) DADA 金刚烷刚烷 胺 MAO DOPAC MAO inhibitor （司来吉兰兰） D2 receptor D2 agonist 溴隐隐亭 左旋多巴， 卡比多巴 Tyrosine hydroxylase DOPA decarboxylase Dopamine neuron 苯海索 （trihexyphenidyl，安坦） 作用机制作用机制 中枢性中枢性MM胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 抑制黒質抑制黒質纹状纹状体体通通路胆碱路胆碱能 能神经功能神经功能。 抗帕金森病药 抗胆碱药 中枢抗胆碱药