型糖尿病的口服药物治疗课件

2型糖尿病的口服药物治疗 2型糖尿病的自然病程 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常 胰岛素抵抗和胰岛素水平 降低伴糖耐量低减 2型糖尿病 细胞功能障碍 Adapted from Saltiel 45:1661 n促胰岛素分泌剂：磺脲类 非磺脲类(格列奈类) n 双胍类 n-糖苷酶抑制剂 n胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物 降糖药物作用机理分类降糖药物作用机理分类 各类口服降糖药物的作用部位 肠道 肝脏 肌肉 糖苷酶 抑制剂 双胍类 磺脲类 、瑞格 列奈 胰腺 胰岛素 分泌受 损 高血糖 双胍类 TZD 双胍类 TZD 糖摄取 血糖 磺脲类药物 n作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结 合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通 道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌。 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2+ 胰岛素 电压依赖 的钙通道 ATP敏 感的钾 通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut-2 磺脲类药物 适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能 的2型糖尿病，已严格控制饮食和适当运动疗 法二周以上，血糖仍不达标者。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的 2型糖尿病，可减少胰岛素用量 非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物 常用口服降糖药物 第一代 甲璜苯丁脲 (D 860), 氯磺丙脲 第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone) 第三代 格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl) 临床应用问题 n用药时间：餐前30分钟口服。 n联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的 降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据 n所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 n对老年人建议用短效磺酰脲类药物 禁忌症 1、1型糖尿病； 2、合 并 急 性 代 谢 紊 乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸 性酸中毒； 3、严重急、慢性感染； 4、手术创伤； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症； 7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等； 8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者； 9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。 非磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类 n格列奈类：瑞格列奈、那格列奈 n作用机制：通过与胰岛细胞膜上 的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜 上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从 细胞外流，使细胞膜去极化，从而 开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外 Ca+进入胞 内,促进储存的胰岛素分 泌。 去极化 Ca+ K K + K K + + 关闭 ATP ADP 诺和龙结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙诺和龙 的结合位点的结合位点 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 格列奈类的特点（与磺脲类的差别 ） v作用更快、持续时间更短 v促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 ，更符合生理 v控制餐后高血糖的效果更好 v低血糖发生率更低 格列奈类的临床应用 n正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病 患者 n餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和 次数调整用药,也可餐后及时补服 n老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整 剂量 n瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂 量16mg。 二甲双胍作用机制 n促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢 n抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出 n改善胰岛素的敏感性降低胃肠道对葡萄糖的 吸收 n减少胰岛素分泌，可降低体重 n改善血脂谱，具有心血管保护作用 二甲双胍的临床应用 n肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 n磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 n二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病 （1型或2型）患者的胰岛素用量 n防止IGT发展为糖尿病 用法和剂量 n每次0.25-0.5，每天2-3次。餐后服用 可减轻胃肠道反应。 n国内推荐每天最大剂量1.5g (0.5 TID) ，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55 g (0.85 TID)。 服用二甲双胍注意事项 v发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人） v胃肠道不适（饭中或饭后服用可减轻或避免） v肾功能不全(血肌酐150mg/dl，0.13-0.15mmol/L) 应停药 v肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染 导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用 -糖苷酶抑制剂 作用机制 几乎不被吸收入血，在肠道内发挥作用，抑制小肠 上皮细胞表面的a-糖苷酶，延缓碳水化合物的分解和吸 收，降低餐后血糖幅度，使餐后血糖曲线比较低平。长 期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助 降低空腹血糖。尤其 适用以碳水化合物为主饮食者。 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u竞争性抑制糖苷酶 u减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 3 2 1 0 消化/吸收 十二指肠空 肠 回 肠 加用拜唐苹后 未用拜唐苹 -糖苷酶抑制剂适应症 1、单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病 ，特别是肥胖的2型糖尿病。 2、可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏 剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病。 3、早期糖尿病患者的低血糖治疗。 4、防止IGT发展为糖尿病。 目前使用的药物 n阿卡波糖:主要抑制-淀粉酶(在降解大分子多 糖中起作用) 50-100mgtid n伏格列波糖:主要是通过抑制麦芽糖酶和蔗糖 酶起作用,每次0.2mg tid 注意事项 n适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于 蛋白质为主的饮食，效果欠佳 n进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 n副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐 步增加，以减少胃肠道反应 n单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时 发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口 服其它糖类或淀粉无效 注意事项 n孕妇、哺乳妇、儿童不宜使用 n 严重肝功能异常及严重慢性胃肠道疾 病者慎用。 n不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用，因 作 用相反。 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 罗格列酮、匹格列酮 n通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、 脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰 岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏) n降低空腹及餐后血糖 n降低血胰岛素、C肽、胰岛素原 n明显改善心血管疾病危险因子 噻唑烷二酮类药物 注意事项: n无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不 用于1型糖尿病患者 n不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖 n与其他降糖药合用可进一步改善血糖控 制 n活动性肝病及转氨酶增高者禁用 n体重增加和体液潴留（浮肿） n能够引起血容量增加从而引起和加重心衰 TZD与二甲双胍的 区别 二甲双胍： 主要抑制肝糖异生及肝糖输出 噻唑烷二酮类：主要提高肌肉、脂肪组织对 胰岛素的敏感性 联合应用效果优于单用其中一类 适应症 n2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗 为主的糖尿病患者。可单独使用，也可 与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用 n其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢 综合症 nIGT 常用药物 n罗格列酮(文迪雅) 4mg -8mg qd n吡格列酮(卡司平) 15mg -30mg qd 常用口服降糖药物主要作用机制 Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40. Nattrass M 13:309329. 糖酵解 葡萄糖异生 胰岛素抵抗 双胍类 胰岛素分泌 胰外作用 磺脲类/列奈类 碳水化合物 分解/吸收 -糖苷酶抑制剂剂 PPAR 激动剂 胰岛素抵抗 噻唑烷二酮TZD 次要部位主要部位 Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell 26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey 334:574-579 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903 1.5% to 2% + + 降低 HbA1c 改善 胰岛素抵抗 促进 胰岛素分泌 1% to 2%传统磺脲类 0/+ + 1.5% to 2%双胍类 + 0 0.9 to 1.7%格列奈类 0 + 0.5% to 1.3%噻唑烷二酮类 + 0 0.5% to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0 格列美脲（亚莫利） 药物选择：药理效应 = not commonly seen in monotherapy 药物选择：副作用 = treatment-related adverse event 副作用 低血糖危险1,2 体重增加1,2 胃肠道反应1 乳酸酸中毒1 水肿3 药 物 -糖苷酶胰岛素 促分泌剂 二甲双胍 抑制剂 TZDs*胰岛素 1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948. *TZDs = thiazolidinediones 常见口服降糖药处方错误 n口服药选择不当 n给药时间和次数不妥 n联用不合理 n因为商品名的不熟悉造成的误用 n 不同的磺酰脲类降糖药的半衰期和作 用持续时间也不同,可分为短效、中效、 长效三类,优降糖其降糖作用在同类药物 中最强, 且持久,也最容易引起低血糖 n轻度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜 首先应用优降糖,而应选择降糖作用适中, 短效的美吡达 糖适平等,也可选用非磺脲 类促泌剂格列奈类药物 错误一错误一: :轻度糖尿病及老年糖尿病轻度糖尿病及老年糖尿病 患者应用优降糖患者应用优降糖 错误二: 有较严重的心、肺、肝 、肾等功能不良者选用双胍类降 糖药 其降糖作用的机制是通过增加脂肪、肌肉 等外周组织对葡萄糖的摄取和利用,增加糖的 无氧酵解,抑制糖在肠道的吸收,从而降低血糖 . 然而双胍类药物也易引起血乳酸增多,发生乳 酸中毒的机会也增加。尤其对有较严重的 心、肺、肝、肾等功能不良的糖尿病患者来 说,应用双胍类药物更易引起乳酸中毒,故不宜 应用或慎用双胍类药物。 错误三:有胃肠疾病的糖尿病患者 应用拜糖平 n拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛 、胃肠胀气等,因而有胃肠疾病的糖 尿病患者不宜应用拜糖平,因应用后 会使原有的胃肠疾病加重和恶化。 错误四:同类药物的联合 n优降糖+消渴丸 n磺脲类+非磺脲类促胰岛素分泌剂 错误五:给药时间和次数不妥 -处方未注明给药时间 n磺酰脲类降糖药因其服药12小时后即 达血药浓度高峰,故应在餐前半小时服用 。 n双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂都有不同程 度的胃肠反应,均宜随餐或餐后即时服用, 以减少胃肠道的不良反应。 错误五:给药时间和次数不妥 -无论何药一律一天三次等 n不同的磺酰脲类降糖药的半衰期和作用 持续时间也不同,可分为短效、中效、长 效三类。 n短效类如美吡哒、糖适平每日应服药3 次;中效类如优降糖、达美康每日应服2次 ;长效类亚莫利一天一次 n控释和缓释剂型也应该一天一次如瑞易 宁,达美康缓释片 2型糖尿病新的治疗理念 -从2005全球专家共识到2007年 ADA糖尿病治疗指南 2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国） 血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg) BMI(kg/m2) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(calculated) 空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 1.1 1.10.9 4.0 理想 尚可 差 目前的糖尿病治疗往往不能有效控制血糖 1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:9097. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 美国 (NHANES)3 HbA1c 6.5%*: 饮食锻炼+ 联合治疗/胰岛素 诊断时 HbA1 9%: 饮食锻炼+ 联合治疗/胰岛素 0123456 诊断时 HbA1 9%: 饮食锻炼+ 单一药物治疗 诊断后的月数 * 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/