氧化应激与动脉粥样硬化形成及事件饶明俐课件

吉林大学第一医院神经内科 饶明俐 动脉粥样硬化临床事件(AT)是全球导致死亡的主要原因 动脉粥样 硬化血栓 事件（AT ）* 051015202530 28.7 17.8 12.6 9.1 6 5.1艾滋病 肺疾病 暴力死亡 肿瘤 感染性疾病 死亡率 (%) *心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病 1000例缺血性CVD的病因 DSA结果显示 动脉狭窄438例 （43.8%） 动脉闭塞299例 （29.9%） 动脉粥样硬化58例（5.8%） （血管壁不光滑，狭窄29%） 非粥样硬化性改变76例（7.6%） moyamoya病35例 大动脉炎 11例 动脉夹层 6 例 原因不明 24例 DSA阴性129例（12.9%） 73.7% 动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的主要原因 Analysis of data from the Framingham Heart Study. Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466. Years Average Remaining Life Expectancy at Age 60 (Men) 0 4 8 12 16 20 HealthyHistory of AMI -9.2 years History of Cardiovascular Disease -7.4 years History of Stroke -12 years 1.Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863. 3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386. 与普通人群相比风险增高 心肌梗死卒中 57倍334倍1 23 倍9倍2 4倍（仅包括致死 性心梗和其他冠 心病死亡）4 23倍2 缺血性卒中 心肌梗死 外周动脉疾病 即使从第一次事件中幸存下来即使从第一次事件中幸存下来 患者仍处于再发事件的高风险中患者仍处于再发事件的高风险中 动脉粥样硬化危险因素谱逐渐演变动脉粥样硬化危险因素谱逐渐演变 吸烟 高胆固醇血症 高血压 遗传 性别 年龄 肥胖 同型半胱氨酸血症 糖尿病 代谢综合征 压力 1950s-1970s 1990s-2010s 动脉粥样硬化主要独立危险因素动脉粥样硬化主要独立危险因素 Hyperhomocysteinemia 高同型半胱氨酸血症 肥胖 吸烟 糖尿病 高血压 高脂血症 动脉粥样硬化 什么是氧化应激？什么是氧化应激？ 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和 抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积 而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。 机体 氧自由基 抗氧化 防御 有害刺激 组织损伤 (ROS) 氧化应激是多种危险因素致内皮损伤氧化应激是多种危险因素致内皮损伤 的共同通路的共同通路 内皮损伤 炎症 氧化应激 氧化应激 内皮细胞通 透性增加 细胞增殖 细胞粘附 及渗透 血管收缩 高同型 半胱氨酸血症 糖尿病 压力肥胖 高血压 吸烟 内皮细胞通 透性增加 细胞增殖 细胞粘附 及渗透 血管收缩 炎症 高脂血症 内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素 Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 LDLLDL 内皮损伤内皮损伤 管腔管腔 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 内膜 oxLDL 细胞增殖、退化细胞增殖、退化 活性氧活性氧ROSROS SR-ASR-A 脂核 Libby P, et al. N Engl J Med. 1997 Aug 7;337(6):365-72. 【动脉粥样硬化氧化学说动脉粥样硬化氧化学说】 】 动脉粥样硬化的发生与原型LDL(Native LDL) 通过巨噬细胞低密度脂蛋白受体(LDL-R) 的摄 取无明显相关关系 反之与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体 (SR-A)途径的摄取呈明显正相关 美国心脏协会主席 Peter Libby教授 Native LDLNative LDL ox-LDLox-LDL更易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞更易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞 Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 ox-LDL 结合慢 结合快 氧化和过氧化介质 Cu2+,Fe2+,氧化 酶催化 内皮 细胞 平滑 肌细 胞 单核 细胞 产生 LDL-R SR-A 表达减少 功能下调表达增加 功能上调 巨噬细胞 吸烟 运动 饮食 药物 血压 共轭双烯 泡沫细胞的出现是动脉粥样 硬化斑块形成的标志；LDL被 氧化修饰是形成泡沫细胞的关键 小 结 问问 题题 狭窄？ 事件 稳定斑块和不稳定斑块的特征 LumenLumen Shoulder region Lipid core Media Lipid core Fibrous cap 一大一薄两多两少一大一薄两多两少 uu 脂核大，纤维帽薄脂核大，纤维帽薄 uu 胶原纤维少，平滑肌细胞少胶原纤维少，平滑肌细胞少 uu 基质金属蛋白酶多基质金属蛋白酶多 uu 巨噬细胞、泡沫细胞多巨噬细胞、泡沫细胞多 一小一厚两多两少一小一厚两多两少 uu 脂核小，纤维帽厚脂核小，纤维帽厚 uu 胶原纤维多，平滑肌细胞多胶原纤维多，平滑肌细胞多 uu 基质金属蛋白酶少基质金属蛋白酶少 uu 巨噬细胞、泡沫细胞少巨噬细胞、泡沫细胞少 不稳定斑块稳定斑块 Adapted from: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 巨噬细胞组织因子 纤维蛋白 聚集的血小板 血流 肩部 Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664 中度狭窄的斑块 比严重狭窄的斑块更危险 斑块存在的频率 所有斑块的总危险 狭窄程度 每个斑块出现并发症的危险 J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 15S22S. 颈动脉易损斑块增加脑卒中颈动脉易损斑块增加脑卒中/TIA/TIA 斑块破裂 外 因 （各种危险因子） 内 因 （斑块结构、生化因素） 内因决定 能否破裂 外因决定 何时破裂 导致斑块破裂的因素导致斑块破裂的因素 氧化应激 ROS 影响斑块稳定性的外在因素影响斑块稳定性的外在因素 Circulation. 2003; 108: 2041-2048. 基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPsMMPs） 是影响斑块稳定性的内在关键因素是影响斑块稳定性的内在关键因素 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMPs)(MMPs) 影响斑块稳定性的关键生物酶影响斑块稳定性的关键生物酶 什么是MMPs？ MMPs是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌 的酶家族，目前发现有23个成员 功能 特异性与细胞外基质相结合，降解细胞外基质，保持细胞外基质成分合 成与降解的动态平衡。 分类 1、胶原酶（Collagenases）包括：MMP-1、8、13、18主要降解、 、 、型胶原、明胶软骨蛋白多糖、层粘蛋白、纤维连接蛋白等 ECM 2、明胶酶（Gelatinases）包括：MMP-2、MMP-9，可降解、 、 、型胶原和消化变性胶原。 3、基质溶解素（Stromelysins）MMP包括： MMP-3、MMP-10分解胶原 、 、 、。 4、膜性MMPS（Membrane type MMPs）包括：MMP-14、15、16、17。其中 MMP-14可消化胶原蛋白、和细胞外基质，并可激活MMP前体变 成有活性的MMPS 5、基质溶解因子 包括：MMP-7、MMP26等 6、其它MMPS 动脉粥样硬化斑块破裂：决定于纤 维帽是否稳定。纤维帽由细胞外基质、 胶原纤维、平滑肌细胞、蛋白多糖、弹 性蛋白等组成。MMPS几乎可降解所有细 胞外基质，MMPS势必使As斑块纤维帽 的胶原纤维及结缔组织降解增加，导致 破裂。 oxLDLoxLDL直接或间接提高直接或间接提高MMPMMP活性活性 TNF- IL-1 oxLDLoxLDL MMPMMP Circulation, 2003, 107: 612-617. Arterioscler Thromb VASc Biol. 1996 Dec;16(12):1573-9. J Cell Biochem. 2003 Mar 1;88(4):836-47. 氧化应激 oxLDL 斑 块 破 裂 MMP 细胞凋亡 内皮损伤 新生血管 NF- B M-CSF、MCP-1表达 VCAM-1表达 IL-1、TNF 表达 NO释放、内皮保护 诱导单核细胞粘附 PDGF 氧化应激通过多种途径影响斑块稳定性氧化应激通过多种途径影响斑块稳定性 易损斑块破裂是导致临床事件的主要 原因；基质金属蛋白酶(MMPs)是导致 斑块破裂的关键因素；ox-LDL是影响 MMPs水平和活性的关键因素。 小 结 氧化应激贯穿动脉粥样硬化始终氧化应激贯穿动脉粥样硬化始终 氧化应激 单核细胞 LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块破裂斑块形成内皮损伤危险因素 CRP: C反应蛋白 LDL-C: 低密度脂蛋白 抑制LDL的氧化修饰是 动脉粥样硬化治疗的 “关键” 手段 Libby P, et al. N Engl J Med. 1997 Aug 7;337(6):365-72. 美国心脏协会主席 Peter Libby教授 抑制抑制LDLLDL的氧化修饰是的氧化修饰是ASAS治疗的关键手段治疗的关键手段 MMPs ox-LDL 抗氧化治疗 心脑血管事件 斑块破裂 抗氧化治疗逆转斑块抗氧化治疗逆转斑块 N Engl J Med ,360; 11:1144-6 抗氧化应激 巨噬细胞移动 能力恢复 巨噬细胞 离开内膜 斑块逆转 结论： oxLDL是动脉粥样硬化斑块形成的关键物 质 oxLDL也是促进MMP活性, 引起斑块破裂 , 并导致心脑血管临床事件发生的重要物 质 oxLDLoxLDL与动脉粥样硬化的关系与动脉粥样硬化的关系 普罗布考的作用 抗氧化作用，抑制OX-LDL的形成：Probucol分 子内含有酚羟基，很容易被氧化发生断链，捕 捉氧离子并与之结合形成稳定的酚氧基，有效 降低血浆中氧自由基的浓度。 降低胆固醇的合成：Probucol竞争抑制胆固醇 合成系统中的限速酶（甲基羟戊二酰辅酶A); 促进胆固醇的清除：增加胆固醇酯转移蛋白和 ApoE